一例原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的病例報(bào)道
來自麻省總醫(yī)院神經(jīng)及放射腫瘤科的 Batchelor 教授近期在 NEJM 雜志上發(fā)表了一例原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的病例報(bào)道，詳細(xì)描述了其病例特點(diǎn)、診斷及鑒別診斷思路及治療方案選擇，讓我們一起來看下大牛是如何診治原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的。
病史
患者女性，51 歲，主因「頭痛、言語及思維變慢、左側(cè)肢體無力及顱內(nèi)占位性病變」入院。入院前數(shù)月，即開始感覺不適。入院前 10 天左右，突發(fā)嚴(yán)重的搏動性頭痛，與既往頭痛性質(zhì)不同。隨后的 1 周內(nèi)，家人發(fā)現(xiàn)其注意力不能集中，思維及說話變慢?；颊咴V左側(cè)肢體輕度無力，行走或開車時(shí)易向左轉(zhuǎn)彎，且情緒低落抑郁。入院前 2 天，她的醫(yī)生發(fā)現(xiàn)其患有貧血。
病程中患者無復(fù)視、吞咽障礙、眩暈、構(gòu)音障礙、麻木或感覺異常、大小便失禁、失語、抽搐或意識喪失，不伴發(fā)熱、寒戰(zhàn)、盜汗、乏力、呼吸困難、心悸、消化或泌尿系統(tǒng)癥狀、咳嗽、胸部、背部或頸部疼痛，也無明顯體重改變。
體格檢查
血壓 142/82 mmHg，其他生命體征正常。說話慢，但清楚流利，情緒低落。左側(cè)肢體輕度無力（肌力約 4-4+ 級），左上肢輕度旋前位。腱反射對稱靈敏。Hoffman 征（+）。左側(cè)指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)。寬基底步態(tài)，行走緩慢，向左傾斜不明顯，但原地踏步時(shí)左足抬高水平偏低。因左側(cè)肢體明顯無力，未行直線行走、足尖或足底行走試驗(yàn)。其余查體基本正常。
既往史
患者既往有高血壓、抑郁癥病史；有子宮纖維瘤病史，經(jīng)量過多，伴痛經(jīng)；胃食管反流病史；曾因摔傷至踝部骨折。常服藥物包括：依那普利與氟西汀。來院途中因焦慮使用了勞拉西泮。無過敏史?；颊吲c丈夫及三個(gè)成年兒子中的一個(gè)一起生活，未外出工作。有吸煙史（平均 1 周小于 1 包）；偶爾飲酒，否認(rèn)毒品使用史。
患者的父親及姑姑均有淋巴瘤病史，自訴姑姑曾有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS） 受累癥狀，母親有高脂血癥，有一姐妹患有甲狀腺癌，有一兄弟有高血壓病史。
輔助檢查
血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分?jǐn)?shù)、電解質(zhì)、血糖、血鈣、維生素 B12、凝血功能、肝腎功檢測均正常，血細(xì)胞比容降低，血紅蛋白降低（9.6 g/dl），MCV 降低，MCH 降低，MCHC 降低；紅細(xì)胞分布寬度升高，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)正常范圍，網(wǎng)織紅細(xì)胞分?jǐn)?shù)增加，外周血涂片結(jié)果：紅細(xì)胞大小不均，紅細(xì)胞著色過淺，小紅細(xì)胞癥。紅細(xì)胞沉降率稍增加。轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低；鐵蛋白降低，血清鐵、轉(zhuǎn)鐵結(jié)合力正常范圍。
尿液檢測提示有白細(xì)胞，蛋白 1+，以及 3-5 個(gè) / 高倍視野紅細(xì)胞，10-20 個(gè) / 高倍視野白細(xì)胞，少量細(xì)菌及上皮細(xì)胞。尿液滲透壓為每公斤水 971mOsm。癌胚抗原檢測正常。
胸片及胸部 CT 正常。心電圖顯示竇性心動過緩，心率為 53 次 / 分。頭顱 CT 發(fā)現(xiàn)右側(cè)額葉及相鄰胼胝體內(nèi)側(cè)一個(gè)高密度腫塊（3.7 cm x 2.6 cm x 3.0 cm），周圍可見白質(zhì)水腫，中線輕度向左移位；腦室體積正常（圖 1）。
MRI 增強(qiáng)掃描提示右側(cè)額葉及胼胝體內(nèi)側(cè)一較大的可強(qiáng)化腫塊，右側(cè)額頂葉白質(zhì)大范圍血管源性水腫，中線輕度向左移位。T2 加權(quán)像中，腫塊主要為中等信號，內(nèi)部均質(zhì)強(qiáng)化，提示細(xì)胞過多的異常彌散受限。增強(qiáng)與彌散受限擴(kuò)展至雙側(cè)尾狀核頭以及透明隔、左側(cè)穹窿、前聯(lián)合左側(cè)及右側(cè)胼胝體膝部，腦內(nèi)血流量輕至中度增加。頸胸腰髓均無異常脊膜或脊髓強(qiáng)化證據(jù)。
入院第 3 天 PET-CT 回示胼胝體區(qū)增強(qiáng)腫塊 FDG 大量攝取，身體其他部位未見異常 FDG 攝取。
診斷與鑒別診斷
根據(jù)輔助檢查結(jié)果，鑒別診斷應(yīng)包括腫瘤性與非腫瘤性疾病，然而非腫瘤性病變可能性很小。在腫瘤性病因中，首要考慮的是原發(fā)性 CNS 淋巴瘤、高分化神經(jīng)膠質(zhì)瘤、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤。然而，腫塊室周分布、CT 為稍高密度影、異常的 MRI 彌散受限、缺少瘤內(nèi)磁敏感信號、腦內(nèi)相對血流量輕至中度增加，以及 FDG 高度攝取均支持原發(fā)性 CNS 淋巴瘤診斷。
高分化神經(jīng)膠質(zhì)瘤可表現(xiàn)為類似的異常強(qiáng)化形式，但會有瘤內(nèi)磁敏感信號。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤不太可能，一方面胼胝體受累在轉(zhuǎn)移瘤中少見，另一方面異常強(qiáng)化向?qū)?cè)及尾部相鄰結(jié)構(gòu)的侵襲性亦不相符。
非腫瘤性疾病 -- 包括脫髓鞘性疾病、缺血性梗死及 CNS 感染 -- 可能性均小。脫髓鞘性病變可能表現(xiàn)出類似的強(qiáng)化伴彌散受限病灶，但不具侵襲性，不會導(dǎo)致腦內(nèi)血流相對增加，亦不會有 FDG 顯著攝取。
胼胝體的缺血性梗死偶而表現(xiàn)為占位性病變，但灌注成像及 PET-CT 均可排除。感染性病變，如血吸蟲病、結(jié)核，可能表現(xiàn)為實(shí)質(zhì)強(qiáng)化的占位性病變，灌注成像亦可與該病例類似，但顯著的 FDG 攝取卻不可能。
因此，本病例診斷：原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。
進(jìn)一步行病理活檢，結(jié)果顯示腦實(shí)質(zhì)內(nèi)可見大的不典型淋巴細(xì)胞浸潤，呈以血管為中心的彌散性受累。免疫組化明確了大的不典型細(xì)胞為 B 細(xì)胞（圖 2），呈現(xiàn)眾多有絲分裂像，Ki67 增殖指數(shù)大約為 50%。原位雜交檢測 EB 病毒為陰性。骨髓活檢未見淋巴瘤證據(jù)。
A.B 顯示腦實(shí)質(zhì)內(nèi)大的不典型淋巴細(xì)胞浸潤，呈以血管為中心的彌散性浸潤。免疫組化顯示大的不典型細(xì)胞 CD20 陽性（C 圖）、小的成熟 T 細(xì)胞上 CD3 陽性（D 圖），以及大的不典型細(xì)胞內(nèi)核上 BCL6 陽性（E 圖）、MUM1 陽性（F 圖）。
與結(jié)節(jié)樣彌漫型大 B 細(xì)胞淋巴瘤相比，原發(fā)性 CNS 彌漫型大 B 細(xì)胞淋巴瘤具有組織學(xué)及免疫表型的異質(zhì)性，具有活躍的 B 細(xì)胞樣非生發(fā)中心起源的免疫表型，其中 55%-80% 的腫瘤為 BCL6（+），55%-60% 為 BCL2（+）。93%-96% 為 MUM1（+）。
腫瘤位于大腦且復(fù)發(fā)亦局限于大腦及睪丸，可能的機(jī)制為腫瘤細(xì)胞表達(dá)的抗原可誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)對其進(jìn)行免疫清除，但大腦及睪丸屬免疫豁免區(qū)無法進(jìn)行免疫清除。
同時(shí)，還進(jìn)一步檢查排除神經(jīng)系統(tǒng)外的淋巴瘤可能，完全明確 CNS 受累程度，且篩查免疫缺陷。由于合并存在的大腦及系統(tǒng)性淋巴瘤的處理與原發(fā)性 CNS 淋巴瘤存在差異，因此需進(jìn)行 PET-CT 及骨髓活檢。
另外，原發(fā)性 CNS 彌漫型大 B 細(xì)胞淋巴瘤亦可能同時(shí)累及大腦、腦脊液及眼部，因此，需行進(jìn)一步檢查明確疾病的擴(kuò)展程度。雖然眼部或脊髓的受累不會影響治療方案，但它對明確潛在的多系統(tǒng)受累很重要，后者旨在評價(jià)患者對治療的反應(yīng)。本例患者暫時(shí)未行腰椎穿刺腦脊液檢查，這是由于她頭痛明顯，可能存在顱壓過高。眼部裂隙燈檢查及全脊髓 MRI 未發(fā)現(xiàn)受累證據(jù)。
最終神經(jīng)解剖學(xué)診斷：原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫型大 B 細(xì)胞淋巴瘤，免疫表型為非生發(fā)中心型。
治療
患者入院后第 1 天予以地塞米松治療（每 6 小時(shí) 4 mg），也曾接受了 2 單位濃縮紅細(xì)胞輸注支持治療，紅細(xì)胞比容上升至 31.1%。
對于原發(fā)性 CNS 淋巴瘤的治療，包括誘導(dǎo)及鞏固的化療，伴或不伴放療，尚未有確切證據(jù)證明手術(shù)切除為有效手段。目前有多種化療方案在使用，均包括不同劑量的甲氨蝶呤。鞘內(nèi)化療可考慮用于某些患者的誘導(dǎo)方案中，但其療效尚未明確。
本例患者接受化療，誘導(dǎo)方案為甲氨蝶呤、替莫唑胺、利妥昔單抗，共 5 個(gè) 28 天的療程?；熼_始后腫塊強(qiáng)化、局部占位效應(yīng)及周圍水腫均快速減少，化療開始 3 個(gè)月時(shí)僅遺留胼胝體少量增強(qiáng)信號（圖 3）。
誘導(dǎo)化療結(jié)束之后，需要考慮鞏固治療。目前有多種鞏固治療方法，包括放療、各種化療藥物及大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植。對于放療，鑒于原發(fā)性 CNS 淋巴瘤為多室模型的疾病，放療需包括整個(gè)大腦。全腦放療對于鞏固治療是有效的，但由于放射線對神經(jīng)祖細(xì)胞、白質(zhì)、大腦血管均存在損傷，故而其存在繼發(fā)臨床神經(jīng)毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
這種損傷可表現(xiàn)為注意力、記憶力及執(zhí)行功能障礙，將直接影響生活質(zhì)量。接受標(biāo)準(zhǔn)劑量全腦放療（30 - 36 Gy）的老年患者發(fā)生放射線相關(guān)神經(jīng)毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)最高，低劑量的全腦放療（如 23 Gy）與鞏固治療的標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，療效相當(dāng)，但毒性反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)小，但這有待于進(jìn)一步證實(shí)。對于本例患者，由于其期望壽命還很長，神經(jīng)認(rèn)知功能值得我們重點(diǎn)考慮，因此未予以全腦放療。
另一選擇即使用另一種化療藥物治療。數(shù)種藥物均可考慮用于本例患者，例如，有研究發(fā)現(xiàn)依托泊苷聯(lián)合阿糖胞苷的聯(lián)合鞏固治療方案其平均未進(jìn)展生存率超過 2 年，這與放療聯(lián)合阿糖胞苷的結(jié)果類似。
然而，本例患者最終接受了大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植的鞏固方案。這是我們目前對年輕、既往健康的原發(fā)性 CNS 淋巴瘤且對誘導(dǎo)治療完全緩解的患者的推薦。雖然目前尚無隨機(jī)的前瞻性臨床試驗(yàn)證實(shí)，但至今為止的臨床實(shí)踐均提示療效好，是有效且安全的方法。
對于那些 20%-30% 誘導(dǎo)治療未獲得完全緩解的患者，有證據(jù)支持亦可考慮大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植，但此研究患者數(shù)量過少，證據(jù)尚不充分。
另外，患者參與了一項(xiàng)臨床 Ⅱ 期試驗(yàn)，方案為大劑量利妥昔單抗（1000 mg/ 體表面積）聯(lián)合大劑量阿糖胞苷用于干細(xì)胞驅(qū)動，隨后大劑量利妥昔單抗聯(lián)合 TBC（塞替派、白消安與環(huán)磷酰胺）方案化療及自體干細(xì)胞移植。
治療過程中，患者曾有食欲減退、腹瀉、黏膜炎、發(fā)熱性嗜中性粒細(xì)胞減少癥及無癥狀的血清堿性磷酸酶顯著升高（876U/L，正常上限為 100U/L），使用生血藥物后持續(xù)性發(fā)熱。上述不良反應(yīng)均未行特殊處置逐漸恢復(fù)。
隨訪
定期隨訪結(jié)果：在自體干細(xì)胞移植后 18 個(gè)月，即診斷后 24 個(gè)月，患者沒有遺留任何治療相關(guān)的毒性反應(yīng)。其生活回歸到生病前的生活狀態(tài)。初始診斷后大約 3.5 年，干細(xì)胞移植后 32 個(gè)月，患者仍然處于完全緩解。將繼續(xù)對其進(jìn)行跟蹤觀察。
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