国产一级a片免费看高清,亚洲熟女中文字幕在线视频,黄三级高清在线播放,免费黄色视频在线看

首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院 周玉杰 王德廣

周玉杰教授

2010年全球PAD患者為2.02億（Lancet 2013,382:1329）。PAD與冠心病有共同病理基礎(chǔ)即動脈粥樣硬化，危害可能超過冠心病。REACH研究中，癥狀性PAD的1年心血管事件（心血管死亡、心肌梗死、卒中）發(fā)生率為5.35%，該風險在冠心病中為4.52%（JAMA 2007,297:1197）。PAD患者死于動脈粥樣硬化性心血管事件的風險較無PAD者高5倍，癥狀性PAD5年累積心血管死亡率達13%（N Engl J Med 1992,326:381； Eur J Vasc Endovasc Surg 2016,51:395）。

血小板在動脈粥樣硬化性血栓形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用，抗血小板治療可減少事件發(fā)生。關(guān)于閉塞性血管事件高?；颊叩乃C萃分析顯示，抗血小板治療使嚴重血管事件減少1/4，非致死性心肌梗死、非致死性卒中和血管性死亡發(fā)生率降低1/3、1/4和1/6，其中抗血小板治療使既往有PAD者發(fā)生嚴重血管事件風險降低23%（P=0.004）（BMJ 2002,324:71）。

抗血小板治療在PAD管理中作用獲得指南認可。2011年美國心臟病學會基金會/美國心臟學會（ACCF/AHA）PAD患者管理指南指出，對癥狀性的動脈粥樣硬化下肢PAD患者，推薦抗血小板治療以降低心肌梗死、卒中和血管性死亡風險（Ⅰ，A）；對無癥狀PAD，在踝肱指數(shù)（ABI）≤0.90 時也推薦抗血小板治療（Ⅱa，C）。 

阿司匹林證據(jù)“降級”

作為抗栓治療基石的阿司匹林在PAD中表現(xiàn)如何？前述關(guān)于閉塞性血管事件高危患者的薈萃分析中，阿司匹林可使包括PAD在內(nèi)的患者獲益，長期應(yīng)用75~150 mg/d 為有效策略（BMJ 2002,324:71）。CLIPS研究顯示，應(yīng)用阿司匹林100 mg/d者嚴重血管事件風險較安慰劑組降低64%（P=0.022），嚴重下肢缺血風險亦降低，不良事件風險未增，這為小劑量阿司匹林常規(guī)用于PAD提供了直接證據(jù)（J Intern Med 2007,261:276）。但隨后在POPADAD、AAA研究中，小劑量阿司匹林（100 mg/d）在無癥狀PAD患者中未表現(xiàn)出改善終點事件的獲益（BMJ 2008,337:a1840；JAMA 2010,303:841）。盡管2011 年ACCF/AHA PAD 患者管理指南仍推薦阿司匹林75-325 mg/d用于PAD（Ⅰ級），但證據(jù)級別已自2005年的A類降至B類。

氯吡格雷與阿司匹林相比獲益明顯

P2Y₁₂ 受體抑制劑氯吡格雷也早早進入研究者視野。CAPRIE研究的PAD亞組納入6452例患者，結(jié)果顯示，與阿司匹林相比，應(yīng)用氯吡格雷的PAD患者發(fā)生心肌梗死、卒中和血管性死亡的風險降低23.8% （3.71% 對4.86%，P=0.0028，圖）；安全性方面，兩組無顯著差異（Lancet 1996,348:1329）。CAPRIE 研究中，氯吡格雷獲益超過阿司匹林，為氯吡格雷在PAD患者中長期應(yīng)用的療效和安全性提供了重要證據(jù)，成為氯吡格雷被2005 年和2011 年ACCF/AHA PAD指南推薦的主要依據(jù)，指南推薦氯吡格雷75 mg/d為阿司匹林替代用藥（Ⅰ，B）。2015年美國血管外科學會無癥狀性和間歇性跛行下肢動脈硬化閉塞癥診治指南亦指出，對動脈粥樣硬化所致間歇性跛行患者的抗血小板治療，氯吡格雷75 mg/d可作為阿司匹林有效替代藥物（Ⅰ，B）。

雙聯(lián)抗血小板治療可用于高?；颊?/span>

CHARISMA研究比較了氯吡格雷 阿司匹林與阿司匹林單藥治療的療效。對CHARISMA研究中癥狀性（2838例）和無癥狀（258例）PAD患者的事后分析顯示，氯吡格雷 阿司匹林與單用阿司匹林組主要終點（心血管死亡、心肌梗死、卒中）發(fā)生率無顯著差異（7.6%對8.9%，P=0.18），但雙聯(lián)抗血小板治療組心肌梗死（2.3% 對3.7% ，P=0.028）和因缺血事件住院（16.5%對20.1%，P=0.011）風險顯著降低；兩組的嚴重出血、致死性出血和中度出血風險無顯著差異，雙聯(lián)抗血小板治療組僅輕度出血風險升高（Eur Heart J 2009,30:192）。這提示，氯吡格雷 阿司匹林或可用于某些缺血高危的PAD患者。

有研究者指出，抗血小板藥物尤其是氯吡格雷是缺血高?；颊咧蓄A(yù)防動脈粥樣硬化性血栓形成事件的重要藥物（VascHealth Risk Manag 2007,3:289）。2011 年ACCF/AHA PAD指南指出，對癥狀性的動脈粥樣硬化性下肢PAD（包括有間歇性跛行或肢體嚴重缺血者、既往下肢血運重建者、既往因缺血原因截肢者），如患者出血風險不高且為心血管高危患者，推薦考慮應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林 氯吡格雷）（Ⅱb，B）。

氯吡格雷獲益與新型抗血小板藥物無明顯差異

PLATO研究在急性冠脈綜合征（ACS）患者中對比氯吡格雷與替格瑞洛，對其合并PAD人群的事后分析顯示，在降低主要終點方面，應(yīng)用替格瑞洛與應(yīng)用氯吡格雷組無顯著差異（18%對20.6%，P=0.99），全因死亡率亦無顯著差異（8.7%對11.9%，P=0.73）；安全性方面，替格瑞洛組與氯吡格雷組PLATO 定義的嚴重出血發(fā)生率無顯著差異（14.8%對17.9%，P=0.09），致死性出血和非CABG相關(guān)嚴重出血等均無差異（Eur J Prev Cardiol2015,22:734）。心肌梗死后患者使用長期雙抗治療療效的PEGASUS-TIMI 54研究中，對合并PAD者應(yīng)用替格瑞洛 阿司匹林較單用阿司匹林可降低主要終點事件風險，但心肌梗死和卒中風險無顯著差異（J Am CollCardiol2016,67:2719）。 

AHA 年會上的EUCLID是一項隨機、雙盲、平行、多中心、Ⅲb期臨床研究，旨在評價替格瑞洛與氯吡格雷預(yù)防癥狀性PAD患者主要不良心血管事件的療效和安全性。研究納入13885 例癥狀性PAD 患者，隨機予以替格瑞洛90mg bid 或氯吡格雷75 mg qd，中位隨訪30 個月。主要療效終點為心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中復(fù)合終點，主要安全性終點為TIMI定義的嚴重出血。結(jié)果為，替格瑞洛組與氯吡格雷組主要療效終點發(fā)生率無顯著差異[危險比（HR）=1.02，P=0.65]；安全性方面，兩組嚴重出血風險（HR=1.10，P=0.49）無顯著差異，但替格瑞洛組因出血停藥（2.4%對1.6%，P＜0.001）和因呼吸困難停藥（4.8%對0.8%，P＜0.001）的比例顯著高于氯吡格雷組（表）。研究者指出，根據(jù)該研究無法直接得到上述藥物與阿司匹林的對比結(jié)果，但既往證據(jù)顯示，氯吡格雷在動脈粥樣硬化人群中較阿司匹林表現(xiàn)出了優(yōu)勢，尤其是該優(yōu)勢主要來自在PAD患者中的療效，因此氯吡格雷是一種可選擇的藥物。

同時應(yīng)注意，EUCLID研究中對照入組前已將細胞色素酶CYP2C19慢代謝型患者排除，且入組患者均為患PAD 的，很少同時患臨床冠脈疾病。這些患者可能與主要表現(xiàn)為急、慢性冠脈疾病者在基因表型和生物學特征上有不同。那么，對于氯吡格雷抵抗或合并冠脈疾病者，替格瑞洛應(yīng)該是一個可選擇的藥物。

出血風險和治療依從性是PAD管理中需考慮的重要問題。有研究顯示，PAD發(fā)病率隨年齡升高而增大，癥狀性PAD 患者中老年患者達30%，我國50歲以上心血管高危人群中，1/4 存在下肢動脈疾病（Vasc Health Risk Manag2007,3:289；中國實用內(nèi)科雜志2006,26:1678）。老年患者病情復(fù)雜，常伴多種合并癥、合并用藥多，依從性差，尤須警惕出血風險，因此在PAD管理中須選擇不良事件少、出血風險低的抗血小板藥物?？紤]到上述研究中氯吡格雷在預(yù)防不良心血管事件的同時還在用藥依從性和出血風險方面具有優(yōu)勢，目前其仍在PAD抗血小板治療中占據(jù)重要地位。