來源:中國科協(xié)創(chuàng)新戰(zhàn)略研究院《創(chuàng)新研究報告》

第26期(總第152期)2017-04-05

編者按:2016年現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與前沿生物領(lǐng)域突破性進(jìn)展顯著，舉世矚目?；蚓庉嫾夹g(shù)持續(xù)升溫，在精準(zhǔn)醫(yī)療等多個領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展;世界首例“三親嬰兒”誕生，引發(fā)醫(yī)學(xué)倫理爭議;對HIV病毒和寨卡病毒的認(rèn)識進(jìn)一步加深，在防治相關(guān)疾病方面取得重要突破;對癌癥等重大疾病的治愈研究持續(xù)推進(jìn)。中國科協(xié)創(chuàng)新戰(zhàn)略研究院組織課題組對2016年生命科學(xué)、前沿基礎(chǔ)交叉、新型能源、新一代信息技術(shù)等領(lǐng)域的科技進(jìn)展進(jìn)行了系統(tǒng)梳理，并邀請生命科學(xué)學(xué)會聯(lián)合體、中國材料研究學(xué)會、中國電子學(xué)會、中國機械工程學(xué)會、中國農(nóng)學(xué)會、中國環(huán)境科學(xué)學(xué)會、中國宇航學(xué)會等有關(guān)學(xué)會及學(xué)會聯(lián)合體專家進(jìn)行咨詢完善，聯(lián)合發(fā)布系列報告，現(xiàn)將2016年現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與前沿生物領(lǐng)域突破性進(jìn)展總結(jié)梳理如下。

七、分子影像技術(shù)

2016年美國核醫(yī)學(xué)與分子影像學(xué)會年會(Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging，SNMMI)會議評審委員會評選出的年度最佳影像(Image of the Year)是來自德國學(xué)者采用PET多種分子探針([18F]AV-1451、[11C]PIB和[18F]FDG)對神經(jīng)退行性病變阿爾茨海默病成像研究的圖像。可以預(yù)見未來分子影像技術(shù)的熱點將是分子探針，分子影像組學(xué)的新時代已經(jīng)到來。

英國愛丁堡大學(xué)研究人員與英國利物浦大學(xué)以及日本和美國的科學(xué)家合作，利用先進(jìn)成像技術(shù)，首次獲得人類全部46個染色體的詳細(xì)三維結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)圖清晰表明組成染色體的物質(zhì)只有一半是遺傳物質(zhì)，遠(yuǎn)低于人們之前的預(yù)期。愛丁堡大學(xué)科學(xué)家開發(fā)出一種精密顯微鏡技術(shù)，將光電顯微鏡與計算模型軟件結(jié)合起來，繪制出染色體的高清三維圖像，從而幫助他們獲得染色體結(jié)構(gòu)前所未有的細(xì)節(jié)。

八、合成生物學(xué)與生物制造

2016年2月，美國范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心研究人員用微芯片濾膜和活的腎臟細(xì)胞創(chuàng)造一種可植入的人工腎臟，能將身體產(chǎn)生的廢物過濾出去。這一設(shè)備的關(guān)鍵是硅納米技術(shù)微芯片，其工藝與計算機微電子行業(yè)中的芯片一樣。這種芯片并不昂貴，卻很精密，可作為理想的濾膜。這一技術(shù)或使腎病患者徹底擺脫透析。

2016年2月，美國杜克大學(xué)普拉特工程學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系工程師開發(fā)出一種迅速制造人工動脈的新技術(shù)，比目前用組織工程技術(shù)制造血管要快10倍，該人工動脈還能自然產(chǎn)生維持動脈正常工作所需的生化信號。這種人工血管也是一種縮小的3D微型人造器官平臺，可用于測試藥物療效和副作用。

2016年2月，一篇發(fā)表在《自然·生物技術(shù)》(Nature Biotechnology)雜志網(wǎng)站上的論文稱，美國北卡羅來納州維克森林大學(xué)醫(yī)學(xué)院的安東尼·阿塔拉和他的研究團(tuán)隊開發(fā)出一種改進(jìn)版生物打印機，可按需定制人體“零件”。雖然目前還需要更多的研發(fā)才能讓這個打印機打印出的組織適合給患者移植，但這項研究掃清了個性化組織定制和器官移植的多個技術(shù)障礙，為今后的技術(shù)進(jìn)步鋪平了道路。

2016年3月，Science期刊在線發(fā)表由美國加州圣迭戈J.Craig Venter研究所等機構(gòu)聯(lián)合設(shè)計并合成了一個最小的細(xì)菌基因組，它只含有維持生命所必需的基因，組成它的基因只有473個。最終的版本被稱作為JCVI-syn3.0，包含有473個基因-這一基因組小于迄今為止自然界中存在的所有自我復(fù)制細(xì)胞的基因組。這一JCVI-syn3.0平臺為調(diào)查生命的核心功能提供了一個通用工具，是合成生物學(xué)研究領(lǐng)域2016年最受關(guān)注的成果之一。

2016年4月，美國威斯康星醫(yī)學(xué)院首次利用再生技術(shù)成功重建人體食道組織。據(jù)悉，美國威斯康星醫(yī)學(xué)院的醫(yī)生使用一種市售的非生物支架和捐贈者的表皮再生組織基質(zhì)，重建并修復(fù)了一名24歲男子的全層缺損食道。

2016年10月19日，麻省理工學(xué)院《技術(shù)評論》網(wǎng)站報道，哈佛大學(xué)材料科學(xué)家和生物工程教授詹妮弗·路易斯的實驗室利用3D打印技術(shù)制造出人體腎臟中近端小管，這是組成腎臟基本功能單位的最重要結(jié)構(gòu)，其功能幾乎與健康腎臟中的近端小管完全一致。新人工組織可用來從體外幫助腎臟功能受損的患者，以及在藥物研發(fā)中測試新藥毒性，向獲得可移植人工腎臟邁出了重要一步。

九、生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)處理與系統(tǒng)生物學(xué)

2016年1月，國際生物信息學(xué)權(quán)威雜志Bioinformatics發(fā)表美國楊百翰大學(xué)開發(fā)出的一種新的人類基因組組裝方法:ScaffoldScaffolder。基因拷貝的倒位與糖尿病、精神分裂癥和自閉癥等疾病有關(guān)系，然而倒位的檢測非常困難。而楊百翰大學(xué)所開發(fā)的此基因組組裝方法可以顯著提高倒位的檢測效率。

2016年5月19日Cell上發(fā)表的一篇文章介紹了美國斯坦福的Howard Y.Chang團(tuán)隊開發(fā)的一種叫PARIS的新方法。這是一種在活細(xì)胞中以可逆的補骨脂素交聯(lián)的方式，近乎于堿基對的分辨率整體繪制RNA雙鏈圖譜的方法。這個新方法能夠直接識別活細(xì)胞的堿基對配對相互作用，幫助揭示體內(nèi)的RNA結(jié)構(gòu)和RNA-RNA相互作用。和其他相關(guān)方法相比，PARIS的優(yōu)勢是能夠促進(jìn)發(fā)現(xiàn)高階的lncRNA結(jié)構(gòu)。

2016年6月3日Science發(fā)表研究成果:利用新技術(shù)繪制人類瞬時轉(zhuǎn)錄組測序圖譜。Cramer團(tuán)隊的Bj?rn Schwalb和Margaux Michel以及Gagneur團(tuán)隊的BenediktZacher成功開發(fā)出一個叫做瞬時轉(zhuǎn)錄組測序(TT-seq)的方法，可以極高的靈敏度捕捉和鑒定即時產(chǎn)生的即使是非常短壽命的RNA分子。TT-seq讓大家有了一個合適的工具，來了解基因組不同類型的細(xì)胞是如何受調(diào)控的，以及基因調(diào)控程序是如何工作的。

2016年6月，Nature發(fā)表了美國的科學(xué)家聯(lián)合小組完成的乳腺癌的大規(guī)模“蛋白-基因組”(proteogenomic)研究，該研究利用質(zhì)譜技術(shù)分析了癌癥基因組的Atlas(TCGA)計劃使用的乳腺癌病人的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，將DNA突變聯(lián)系到蛋白信號并幫助確定癌癥驅(qū)動基因。這項研究工作整合基因組和蛋白組數(shù)據(jù)獲得更完整的癌癥生物學(xué)圖景，可以更好的幫助尋找乳腺癌治療靶點。

2016年6月22日Nature發(fā)表了紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心(NYU Langone Medical Center)的一項新技術(shù)-最大深度測序(Maximum Depth Sequencing，MDS)，該技術(shù)能夠檢測到細(xì)胞群中任何區(qū)域的極度稀有的變異，以足夠的精確度揭示細(xì)菌是如何進(jìn)行高速進(jìn)化抵抗抗生素的。

2016年6月24日，Science雜志發(fā)表了Scripps研究所、加州大學(xué)圣地亞哥分校和Illumina團(tuán)隊完成的首個不同的腦神經(jīng)元大規(guī)模轉(zhuǎn)錄組。研究通過分析大腦皮層6個不同區(qū)域產(chǎn)生的3227套獨立神經(jīng)元數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)了16個神經(jīng)元亞型。并揭示了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的活性會隨著時間和功能而改變。這項研究為后續(xù)分析神經(jīng)疾病神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)奠定了基礎(chǔ)。

2016年6月，Nature Communications在線發(fā)表了中國科學(xué)院北京生命科學(xué)研究院計算基因組實驗室趙方慶團(tuán)隊在環(huán)形RNA(circRNA)研究領(lǐng)域取得的最新進(jìn)展。該研究采用計算與實驗相結(jié)合的手段，首次深入探索了環(huán)形RNA內(nèi)部結(jié)構(gòu)并發(fā)現(xiàn)四種普遍存在的可變剪接類型，指出環(huán)形RNA的可變剪接可能具有與mRNA剪接不同的調(diào)控機制。

2016年8月，來自西安交通大學(xué)、德國薩爾蘭大學(xué)等機構(gòu)的研究人員通過研究在深入理解人類基因組上取得了突破性的進(jìn)展，在250個荷蘭家庭中鑒別出大型的DNA突變后，研究人員發(fā)現(xiàn)了基因組中部分DNA“暗物質(zhì)”，相關(guān)研究或可幫助全球的研究人員對DNA突變體進(jìn)行研究，并更好地理解遺傳性疾病的發(fā)生機制。

發(fā)表于8月17日Nature上的一項研究中，美國能源部聯(lián)合基因組研究院(DOE JGI)的研究人員分析了來自10個不同類型生境、世界各地3042個樣本的超過5萬億堿基(Tb)的序列，生成了包含279萬個蛋白的125000多個病毒序列，將病毒序列數(shù)量提高了50倍，構(gòu)建出首個全球病毒分布圖。

2016年8月26日，《美國人類遺傳學(xué)雜志》(The American Journal of Human Genetics )在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院計算生物學(xué)研究所徐書華課題組的研究成果，該項工作基于藏族人全基因組測序數(shù)據(jù)，參考全球200多個現(xiàn)代人群以及幾個已滅絕的遠(yuǎn)古人類的遺傳信息，運用和發(fā)展新的計算分析方法(Archaic Seeker)，解析了青藏高原人群的遺傳背景，重構(gòu)了高原人群的祖先起源、基因交流和演化歷史，揭開了遠(yuǎn)古人類和現(xiàn)代人類征服青藏高原神秘面紗的一角。

2016年9月6日，《自然·遺傳》(Nature Genetics )雜志在線發(fā)表了浙江大學(xué)農(nóng)業(yè)與生物技術(shù)學(xué)院園藝系教授張明方團(tuán)隊的最新研究成果，課題組通過高通量測序技術(shù)，繪制了世界上第一張榨菜全基因組圖譜，并從基因組選擇與進(jìn)化層面解答了榨菜“家鄉(xiāng)味”的成因，這一進(jìn)展將對芥菜類蔬菜作物的改良產(chǎn)生重要意義，有望用于作物改良中目標(biāo)基因的靶向定位。

2016年9月22日，中國首個獲批籌建的國家基因庫正式運營，這是繼美國、日本及歐盟后的第四個國家級基因庫，也是目前為止全球最大的基因庫。迄今為止，國家基因庫已存1000萬份樣本。該基因庫由國家發(fā)展改革委、財政部、工業(yè)和信息化部、原衛(wèi)生部聯(lián)合批復(fù)，并由華大基因最終負(fù)責(zé)承建運營。

2016年10月4日，PNAS在線發(fā)表J.Craig Venter研究所和基因組學(xué)公司HLI(Human Longevity)的研究人員對10500多人進(jìn)行基因組深度測序(deep sequencing)，以便從主要的人類祖先群體中鑒定新的、已知的和罕見的基因變異。結(jié)果表明大約對8500個基因組進(jìn)行測序，足以揭示最常見的基因變異，共揭示出最常見的基因變異1.5億個。

韓國國立首爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員和美國10x Genomics測序公司聯(lián)合運用去年新發(fā)售的GemCode測序平臺以及第三代測序PacBio單分子實時測序平臺在2016年10月13日的Nature上發(fā)表了一項新的研究，對一名韓國人的基因組(AK1)進(jìn)行從頭組裝和單體型信息分析。這是迄今為止發(fā)表的最為連續(xù)的人類基因組組裝。作者填補了特異人群參考基因組的空白，并確定了結(jié)構(gòu)變異。

2016年11月，DNA應(yīng)用商店(DNAApp Store)正式開始運營，并即將為美國國家地理雜志提供“祖先研究服務(wù)”，應(yīng)用名為“Geno 2.0”。人的大部分特征都是由基因組決定的，其中也包括罹患特定疾病的可能性。新的DNA測序商業(yè)模式讓在線獲取基因信息成為可能，這種模式將和手機應(yīng)用類似?！耙淮螠y序，多次查詢”的方式與各式各樣的應(yīng)用程序相結(jié)合成為該模式的核心。只需要在這些應(yīng)用中下單，并提供一個簡單的唾液樣本，被查詢對象的DNA就會以文件的形式存在，之后新出的應(yīng)用程序也能直接獲取DNA信息進(jìn)行分析。該技術(shù)對于治療由人類基因決定的特定疾病將大有裨益。

2016年11月，Nature Methods雜志在線發(fā)表麻省總醫(yī)院(MGH)和Broad研究所的人員領(lǐng)導(dǎo)的一個國際團(tuán)隊開發(fā)了迄今為止最大規(guī)模的蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫，稱為InWeb_InBioMap(InWeb_IM)，這個資源可以闡明多種疾病相關(guān)基因是如何引起疾病發(fā)生和發(fā)展的。

2016年12月15日，Nature主刊以封面長論文的形式在線發(fā)表了由中國科學(xué)院南海海洋研究所研究員林強課題組主導(dǎo)，德國、新加坡、華大基因等實驗室共同完成的研究論文《海馬基因組及其特異體型進(jìn)化機制》。該研究在首次完成海馬全基因組分析的基礎(chǔ)上，揭示了海馬在海洋近岸和島礁棲息過程中的長期適應(yīng)性進(jìn)化特征，是國內(nèi)在Nature主刊上發(fā)表的第一篇關(guān)于魚類研究的論文。

十、重大、突發(fā)傳染病防治

研發(fā)可以預(yù)防HIV感染的疫苗是全球公共衛(wèi)生的首要目標(biāo)。近年來，從部分感染患者身上找到可以中和一系列HIV病毒的廣譜性中和抗體(bNAbs)，促使研究人員嘗試通過人工抗原去產(chǎn)生這種抗體。但是，由于這些bNAbs的前體蛋白并不與HIV結(jié)合，這個過程就變得異常復(fù)雜。Amelia Escolano及其同事發(fā)現(xiàn)通過不斷修飾針對HIV包膜蛋白(Env)的抗原，并逐步免疫小鼠，這些小鼠成功產(chǎn)生了針對難中和的二級抗體的HIV特異性bNAbs，而反復(fù)注射針對Env的單一抗原則不會產(chǎn)生bNAbs。盡管這種方法太復(fù)雜以至于很難直接進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化，但是它為合成HIV人工抗原并通過特殊方法激發(fā)HIV抗體帶來了曙光。

新一期美國《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布的一項研究顯示，免疫療法也有望能用來治療甚至功能性治愈艾滋病。美國賓夕法尼亞大學(xué)等機構(gòu)的研究人員給24名艾滋病病毒攜帶者注射一種名為VCR01的廣譜中和抗體，結(jié)果顯示它能安全地誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生大量這種抗體，從而在停藥后適當(dāng)延遲艾滋病病毒反彈的時間。但不足之處是這種病毒抑制在絕大多數(shù)試驗對象的體內(nèi)持續(xù)時間不超過8周。研究人員認(rèn)為結(jié)合使用更多強力抗體的免疫療法也許能幫助有效控制艾滋病病毒。

一種在治療癌癥中取得不錯結(jié)果的免疫療法也可能能夠被用來抵抗HIV-導(dǎo)致獲得性免疫缺陷綜合征的病毒。2016年8月的Journal of Virology期刊上來自美國加州大學(xué)洛杉磯分校AIDS研究所和AIDS研究中心的研究人員證實最近發(fā)現(xiàn)的抗體能夠被用來產(chǎn)生一種特定類型的嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞(CAR-T)，然后就能夠利用這種CAR-T殺死被HIV-1感染的細(xì)胞。

2016年11月9日在線發(fā)表在Nature期刊上的一項新研究中，來自美國貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心、沃爾特里德陸軍研究院、Janssen疫苗與預(yù)防公司(Janssen Vaccines & Prevention B.V.)和吉利德科學(xué)公司的研究人員證實將一種實驗性疫苗與一種先天性免疫刺激劑結(jié)合在一起可能有助于使HIV感染者體內(nèi)的病毒緩解。

2016年4月10日，Science在線發(fā)表巴西里約熱內(nèi)盧聯(lián)邦大學(xué)(UFRJ)、D’Or研究與教育研究所(D’Or Institute for Research and Education, IDOR)和坎皮納斯州立大學(xué)的巴西研究人員進(jìn)一步證實寨卡病毒(ZIKV)對人神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)球和大腦類器官(brain organoids)產(chǎn)生有害影響。鑒于科學(xué)家們已逐漸將ZIKV確立為中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的直接原因，這項研究有助闡述巴西最近增加的與寨卡病毒相關(guān)的小頭畸形病例的病因。

2016年4月19日，Nature在線發(fā)表杜克-新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院(Duke-NUS)副教授Shee-Mei Lok及其研究團(tuán)隊在理解寨卡病毒(ZIKV)結(jié)構(gòu)方面取得重要突破。揭示出ZIKV病毒的高分辨率低溫電子顯微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)ZIKV要比登革熱病毒具有更大的熱穩(wěn)定性和適應(yīng)性。

2016年，中國科學(xué)院微生物研究所施一團(tuán)隊和中國科學(xué)院院士高福團(tuán)隊在揭示寨卡病毒致病機制方面取得重大進(jìn)展，先后在國際知名期刊發(fā)表重要文章。2016年4月18日，《自然·結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)》(Nature Structural & Molecular Biology )在線發(fā)表高福、施一及其研究團(tuán)隊研究人員發(fā)現(xiàn)寨卡病毒非結(jié)構(gòu)蛋白1(NS1)與登革熱病毒、西尼羅河病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白1十分類似，但是寨卡病毒NS1的表面電荷分布與登革熱病毒和西尼羅河病毒顯著不同，這一特征與宿主因子不同的相互作用有關(guān)。2016年8月30日，The EMBO Journal在線發(fā)表該研究團(tuán)隊率先使用X射線晶體學(xué)解析了寨卡病毒NS1全長蛋白的晶體結(jié)構(gòu)。這項研究能夠幫助人們進(jìn)一步了解寨卡病毒NS1蛋白的作用機制及其對疾病的影響。

此外，專注疫苗研發(fā)的法國賽諾菲巴斯德公司于2016年2月啟動針對寨卡病毒的疫苗項目，并于10月與美國合作，研發(fā)并生產(chǎn)滅活寨卡疫苗，推進(jìn)其Ⅱ期臨床開發(fā)。韓國未來創(chuàng)造科學(xué)部宣布，與企業(yè)合作開發(fā)出一種可迅速診斷寨卡病毒的試劑盒。

2016年，世界衛(wèi)生組織開始推薦第一支用于預(yù)防登革熱的疫苗。目前，人類已知共有4種病毒能夠引起登革熱，所以研究者們花了20年時間來研發(fā)一種能夠預(yù)防全部4種病毒的疫苗。如果20%的人口能夠接種這種疫苗，那么登革熱的病例在5年之內(nèi)將減少50%?？刂频歉餆徇€會使每年該疾病在全球范圍內(nèi)引起的經(jīng)濟(jì)開銷減少近百億美元。

十一、基因組編輯和核酸新技術(shù)

2015年，CRISPR/Cas9技術(shù)被Science評為年度十大科技突破之首，2016年基因組編輯又在多個領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展:2016年10月，全球首個CRISPR技術(shù)的人體臨床試驗在中國啟動;12月，多倫多大學(xué)和馬薩諸塞大學(xué)的科學(xué)家們首次發(fā)現(xiàn)CRISPR/Cas9的“關(guān)閉開關(guān)”。

精準(zhǔn)的基因組編輯使得人類對一系列重大疾病的治療成為可能。2016年1月，美國哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員開發(fā)出一種高保真Cas9核酸酶，該酶或能夠使CRISPR/Cas9系統(tǒng)的脫靶效應(yīng)降低到現(xiàn)有技術(shù)無法檢測的水平，將有效解決困擾CRISPR/Cas9系統(tǒng)脫靶性高的障礙。該發(fā)現(xiàn)使得基因組編輯技術(shù)進(jìn)行更安全準(zhǔn)確的治療成為可能，也為研究人員提供了一種優(yōu)化核酸酶的策略。2016年4月，哈佛大學(xué)與霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究人員報告了一種新的CRISPR基因組編輯系統(tǒng)，能干凈高效的改寫基因組的單個字母，這意味著能可靠的修復(fù)致病基因突變。8月，神戶大學(xué)的研究人員報道了類似的單字母修改系統(tǒng)。10月，上海生命科學(xué)研究院與斯坦福大學(xué)的研究人員分別報道了類似思路的基因組高頻突變方法。

利用CRISPR-Cpf1打造高效基因組編輯系統(tǒng)?！癈RISPR-Cpf1”，是最新被人類發(fā)現(xiàn)的高效的DNA編輯工具。2016年4月，哈爾濱工業(yè)大學(xué)黃志偉教授及其團(tuán)隊首次揭示了CRISPR-Cpf1識別crRNA的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。12月5日，張鋒所在的Broad研究所和瓦赫寧根大學(xué)的John van der Oost教授發(fā)表的研究成果顯示，利用CRISPR–Cpf1打造了一個多重化基因組編輯系統(tǒng)，可實現(xiàn)同時編輯4個基因，實現(xiàn)了CRISPR的新突破。

CRISPR-Cas9技術(shù)在治療艾滋病領(lǐng)域取得顯著進(jìn)展。2016年3月，美國天普大學(xué)的研究者們成功使用CRISPR基因編輯工具將整個HIV病毒從病人被感染的免疫細(xì)胞中去除。該結(jié)果說明通過基因編輯療法能夠安全消除任何病毒基因。這對治療AIDS和其他逆轉(zhuǎn)錄病毒有著不可估量的重大影響。2016年12月19日，Nature Genetics在線發(fā)表來自美國懷特海德研究所、拉根研究所和布羅德研究所的研究人員利用CRISPR-Cas9基因組編輯技術(shù)鑒定出3個有望用于治療HIV感染的新靶標(biāo)。該方法也能夠被用來鑒定出針對其他的病毒性病原體的治療性靶標(biāo)。

2016年10月，來自美國圣猶大兒童研究醫(yī)院的研究小組使用CRISPR/Cas9技術(shù)，成功修復(fù)了鐮狀細(xì)胞病患者造血干細(xì)胞中的致病突變基因，在治療遺傳性疾病的進(jìn)程中邁出關(guān)鍵一步。該研究為后期通過基因組編輯技術(shù)來開發(fā)治療常見血液障礙的新型療法提供了一定幫助。

定向改變?nèi)祟惷庖呦到y(tǒng)的基因組編輯技術(shù)將在治愈癌癥領(lǐng)域有重大應(yīng)用。2016年初，美國科學(xué)家成功使用基因組編輯技術(shù)CRISPR來改變T細(xì)胞，并將它們變成了“癌細(xì)胞殺手”。2016年10月，中國四川大學(xué)華西醫(yī)院盧鈾教授及其研究團(tuán)隊利用CRISPR/Cas9技術(shù)將修飾后的細(xì)胞注入人體進(jìn)行臨床試驗，這是世界上首個在人類機體中進(jìn)行的CRISPR試驗。10月28日，成都華西醫(yī)院的一位非小細(xì)胞肺癌病人成為了首個接受CRISPR–Cas9工具編輯的細(xì)胞治療的患者。在這次臨床試驗中，研究者讓一個通常會抑制細(xì)胞免疫系統(tǒng)的PD-1基因失能，希望編輯過的細(xì)胞能提高對癌癥的免疫反應(yīng)。

2016年9月，深圳市第二人民醫(yī)院973項目首席科學(xué)家蔡志明與黃衛(wèi)人、劉宇辰對CRISPR-Cas9基因組編輯系統(tǒng)進(jìn)行改進(jìn)完善，實現(xiàn)對Cas9的操控，可控制癌細(xì)胞胞內(nèi)信號流動方向，對癌細(xì)胞多種“惡性”行為進(jìn)行有效干預(yù)。2016年12月，科學(xué)家利用CRISPR-Cas9系統(tǒng)對CAR-T細(xì)胞進(jìn)行雙基因(TRAC和B2M)或者三基因(TRAC，B2M及PD-1)敲除。結(jié)果表明，這些經(jīng)過基因組編輯的CART細(xì)胞同普通CAR-T細(xì)胞相比，在體外及體內(nèi)具有相當(dāng)或更強的腫瘤細(xì)胞殺傷功能，有望成為臨床應(yīng)用的效應(yīng)細(xì)胞。

利用CRISPR–Cas9基因組編輯技術(shù)，能夠便宜、精確地編輯植物基因組，不留下外源DNA。2016年，美國農(nóng)業(yè)部發(fā)表聲明，表示不含任何外來基因的CRISPR農(nóng)產(chǎn)品將不會受到限制。這也意味著，CRISPR農(nóng)產(chǎn)品相比于之前的轉(zhuǎn)基因食品，將會更快地打開銷售市場。其中，由美國杜邦公司(DuPont)研發(fā)的一種“糯”玉米特別適合做罐裝食品，同時也能用于制作沙拉醬，將有望在5年內(nèi)成為商業(yè)化的產(chǎn)品。2016年12月，紐約冷泉港實驗室(ColdSpringHarbor Laboratory)展示了基因組編輯能加快番茄的成熟。精確編輯植物基因的技術(shù)一旦推廣，將大大提高農(nóng)業(yè)生產(chǎn)率，以滿足日益增長人口的需要。

新的研究也在將Cas9技術(shù)用于體外和微生物細(xì)胞中來剪切DNA。2016年3月，加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)Joe DeRisi領(lǐng)導(dǎo)的研究人員在Genome Biology上發(fā)表了一篇文章，他們利用Cas9從下一代測序文庫和基于PCR的診斷中去除不需要的DNA種類，利用CRISPR/Cas9技術(shù)進(jìn)行NGS建庫。另外，清華大學(xué)朱聽課題組發(fā)明了一種新方法，利用Cas9技術(shù)能夠一步靶向克隆幾乎任意的、長達(dá)100kb的長細(xì)菌基因組序列。其他研究也證實Cas9在體外的應(yīng)用提高了效率，擴大了合成生物學(xué)的可能性。CRISPR正在成為生物學(xué)家研究中一種可靠、簡便的工具。

CRISPR技術(shù)實現(xiàn)RNA編輯并制造新蛋白。2016年3月，加州大學(xué)圣地亞哥分校細(xì)胞與分子醫(yī)學(xué)副教授Gene Yeo第一次實現(xiàn)了用CRISPR技術(shù)對RNA進(jìn)行編輯的目的。目前的研究是將RNA轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)，將來的趨勢是對細(xì)胞內(nèi)的RNA進(jìn)行修改，用于疾病的治療等目的。2016年3月底，研究者們首次實現(xiàn)了通過使用基因組編輯工具CRISPR，制造出新的蛋白質(zhì)?；蚪M編輯工具CRISPR首次使活體細(xì)胞中隔離RNA成為可能。8月，張鋒等報道了RNA編輯工具CRISPR-C2c2,進(jìn)一步豐富了CRISPR的工具庫。

在CRISPR–Cas9的基礎(chǔ)上，完成lncRNA基因的高通量功能篩選，開發(fā)出活細(xì)胞中快速演化的DNA條碼。2016年10月，北京大學(xué)魏文勝教授和哈佛大學(xué)劉小樂教授的聯(lián)合團(tuán)隊完成首次CRISPR lncRNA基因高通量功能篩選，以慢病毒為載體構(gòu)建出pgRNA庫，在全基因組范圍內(nèi)對人源肝癌細(xì)胞系Huh7.5OC中的近700個癌癥或其他疾病相關(guān)長鏈非編碼RNA(lncRNA)的基因進(jìn)行了功能篩選。12月初，哈佛醫(yī)學(xué)院和加州大學(xué)的研究人員在CRISPR–Cas9的基礎(chǔ)上，開發(fā)了在活細(xì)胞中快速演化的DNA條碼。這個方法有廣泛的應(yīng)用前景，比如深度譜系示蹤、細(xì)胞條碼、分子條碼，可用來分析癌癥生物學(xué)機制和連接組圖譜。

研究發(fā)現(xiàn)更多新的基因組編輯技術(shù)。2016年2月，法國Aix-Marseille大學(xué)的科學(xué)家Didier Raoult，在巨型病毒中意外地發(fā)現(xiàn)了一種類似于CRISPR的潛在基因組編輯新技術(shù)MIMIVIRE，MIMIVIRE極有可能成為一種新的基因組編輯工具。2016年底，Jennifer Doudna實驗室在目前還不能在實驗室培養(yǎng)的細(xì)菌中，發(fā)現(xiàn)了兩種新型CRISPR-CasX和CRISPR-CasY系統(tǒng)。9月15日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院的周國華發(fā)現(xiàn)了一種基于以結(jié)構(gòu)引導(dǎo)的內(nèi)切酶(Structure-guided nuclease,SGN)的基因組編輯新技術(shù)，實現(xiàn)體內(nèi)外DNA任意序列的靶向和切割。該技術(shù)實現(xiàn)了可編程的基因組編輯系統(tǒng)，可以在斑馬魚胚胎中成功編輯內(nèi)源基因。11月17日，美國索爾克生物學(xué)研究所和日本理化學(xué)研究所組成的國際科研小組宣布開發(fā)出一種活體內(nèi)基因組編輯新技術(shù)，首次可對非分裂細(xì)胞(存在于眼、腦、胰腺或心臟)進(jìn)行有效操作，這對編輯成年活有機體的基因組來說具有革命性意義。

十二、納米生物醫(yī)學(xué)

英國牛津納米孔技術(shù)公司(Oxford Nanopore)于2016年開始在市場上推動首批利用作納米孔測序突破性技術(shù)直接讀取DNA信息的設(shè)備。當(dāng)一系列DNA通過一個狹小的孔時，這些基質(zhì)能夠通過一種獨特、可讀的方式改變離子電流。該設(shè)備快速、便攜，且能夠在幾小時內(nèi)測出序列，可被用于生物監(jiān)控、臨床診斷以及區(qū)域疾病疫情調(diào)查等領(lǐng)域。

2016年3月22日，《自然納米技術(shù)》(Nature Nanotechnology)網(wǎng)站上刊登韓國研究小組研發(fā)的只要貼在皮膚上就可以自動調(diào)節(jié)血糖水平的電子皮膚。這種電子皮膚由石墨烯(graphene)復(fù)合體電子傳感器和細(xì)微藥針結(jié)合而成，由韓國基礎(chǔ)科學(xué)研究院的研究小組研制。此技術(shù)如果得到普及，就可以大大減少糖尿病患者每天采血檢測血糖、通過注射胰島素調(diào)節(jié)血糖帶來的負(fù)擔(dān)。

2016年3月，韓國科學(xué)技術(shù)院(KAIST)材料科學(xué)與工程學(xué)院金一斗教授與其研究小組開發(fā)出一種高功能催化劑，能選擇性檢查人類呼出的與疾病有關(guān)的特定氣體，并將其運用到納米纖維傳感器上，通過采集呼吸樣本實時分析肺癌、糖尿病等疾病。該攜帶型傳感器僅靠呼吸就能實時分析出肺癌、糖尿病等各種疾病，不再需要采集血液或拍攝影像。

參考文獻(xiàn)(略)

作者:曹學(xué)偉高曉巍王達(dá) 

《創(chuàng)新研究報告》編輯:高曉巍