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合成基因組的想法最早可追溯到2016年，其誕生得到了“秘密會(huì)議”近乎歇斯底里的歡迎，同時(shí)也收到了可怕的警告：一些傲慢的科學(xué)家可能會(huì)從頭人工合成人類(lèi)基因組，甚至做出定制嬰兒。但它的第一個(gè)生日卻因另一個(gè)事實(shí)而略顯暗淡，那就是其最終獲得的1億美元的籌款比最初公開(kāi)設(shè)定的目標(biāo)少了9955萬(wàn)美元。
但兩年后，一項(xiàng)野心勃勃的合成基因組計(jì)劃（包括人類(lèi)基因組）雖然開(kāi)局不順，卻也逐步進(jìn)入到創(chuàng)造優(yōu)于自然狀態(tài)基因組的工作軌道中。本周二，有約200名科學(xué)家參加了在波士頓舉行的“基因工程-編輯“大會(huì)，大會(huì)宣布了他們的第一個(gè)目標(biāo)：創(chuàng)造無(wú)法被病毒感染的細(xì)胞，當(dāng)然，也可能同時(shí)抵御其他致病物。
紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心系統(tǒng)遺傳學(xué)研究所所長(zhǎng)、國(guó)際基因組編寫(xiě)計(jì)劃的四位領(lǐng)導(dǎo)人之一Jef Boeke說(shuō)：“我們完全有理由相信，完全抵御所有已知病毒的細(xì)胞是可以被生產(chǎn)出來(lái)的，針對(duì)阮病毒、癌癥等的其他抗性同樣是有可能被設(shè)計(jì)出來(lái)的?！?/p>
同時(shí)，基因?qū)懯謧円驳玫搅松虡I(yè)合作伙伴的大力支持，總部位于巴黎的Cellectis公司在周二宣布，他們將向哈佛大學(xué)的George Church（國(guó)際基因組編寫(xiě)計(jì)劃的共同領(lǐng)導(dǎo)者）提供基因組編輯工具TALENs以供其實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展創(chuàng)造可抵抗病毒及阮病毒的人源細(xì)胞的科研項(xiàng)目。Cellectis的首席執(zhí)行官Andre Choulika向STAT解釋道：“這種細(xì)胞將可以被用作universal CAR-T細(xì)胞的原材料“。如同現(xiàn)在流行的CAR-T療法，腫瘤殺傷免疫細(xì)胞的原材料同樣是從健康捐獻(xiàn)者那里獲得，而并非來(lái)自患者。
國(guó)際基因組編寫(xiě)計(jì)劃是建立在原先的人類(lèi)基因組計(jì)劃之上的，人類(lèi)基因組計(jì)劃幫助我們閱讀了人類(lèi)基因藍(lán)圖中的30億個(gè)堿基對(duì)。大家都想問(wèn)國(guó)際基因組編寫(xiě)計(jì)劃到底能做什么，Boeke的解釋是：“有一個(gè)具體的目標(biāo)就是好事?！叭绻@個(gè)目標(biāo)能由眾多實(shí)驗(yàn)室共同完成，并且這些實(shí)驗(yàn)室都能獲得基金支持，那么超安全人類(lèi)細(xì)胞之于再生醫(yī)學(xué)中的干細(xì)胞療法而言將具有重要的意義，其重要性就好像巴斯德滅菌法之于牛奶一般。
對(duì)病毒和更多病原的抗性的實(shí)現(xiàn)過(guò)程我們稱(chēng)之為重編碼，它依靠的是基因編碼（密碼子決定蛋白質(zhì)）的冗余性。每三個(gè)DNA堿基構(gòu)成的序列稱(chēng)為一個(gè)密碼子，用于編碼產(chǎn)生特定的氨基酸。例如，CAG編碼谷氨酰胺，AAA編碼賴(lài)氨酸，TGG編碼色氨酸。成百上千的氨基酸連在一起形成蛋白質(zhì)，比如胰島素、膠原蛋白、肌萎縮蛋白、肌球蛋白以及其他數(shù)以千計(jì)構(gòu)成生命體的蛋白質(zhì)。
雖然四種DNA分子的排列可以有64種組合，但是生命體中只有20種氨基酸（包含一種終止碼）。生命體可以只根據(jù)一個(gè)密碼子便找出對(duì)應(yīng)的氨基酸。以纈氨酸舉例，重編碼意味著我們可以選擇GTT三重態(tài)，基因組中出現(xiàn)三個(gè)冗余態(tài)中的任意一個(gè)（GTC、GTA或GTG），都用GTT替換掉。
Boeke說(shuō)：“重編碼意味著每用一個(gè)密碼子替代另一個(gè)密碼子，便有效的從“遺傳密碼“的列表中刪除掉一個(gè)密碼子?！?/p>
但這又是何苦呢？Boeke向我們解釋道：“因?yàn)椴《镜幕蛞舶巳哂嗝艽a子。如果一個(gè)病毒進(jìn)入到一個(gè)細(xì)胞，如往常一般試圖奪取細(xì)胞的遺傳系統(tǒng)來(lái)為自己生產(chǎn)更多的病毒，他將會(huì)因?yàn)槊艽a子不匹配而被卡住?！安《救舾腥具@類(lèi)重編碼過(guò)的細(xì)胞會(huì)發(fā)生什么呢？-細(xì)胞將無(wú)法產(chǎn)生病毒蛋白，進(jìn)而無(wú)法生產(chǎn)更多的病毒，“這就是病毒抗性”。
當(dāng)Church和他的同事將大腸桿菌中一種冗余密碼子的所有321處均進(jìn)行替換后，細(xì)菌開(kāi)始對(duì)T7噬菌體產(chǎn)生了抗性。Church的實(shí)驗(yàn)室在2016年將實(shí)驗(yàn)更進(jìn)了一步，在大腸桿菌近半基因組中替換了7種冗余密碼子，共修改62214處。Church曾說(shuō)過(guò)，他的目標(biāo)是在十年內(nèi)造出抗病毒人源細(xì)胞，而整個(gè)國(guó)際基因組編寫(xiě)計(jì)劃需要在人類(lèi)的兩萬(wàn)個(gè)基因中進(jìn)行至少40萬(wàn)處的修改。
這就是為什么國(guó)際基因組編寫(xiě)計(jì)劃的領(lǐng)導(dǎo)者們堅(jiān)持重寫(xiě)基因組而不是用CRSISPR這類(lèi)工具對(duì)基因組進(jìn)行編輯修改。
Boeke說(shuō)：“我們并不排斥CRISPR。事實(shí)上，我們很喜歡它并且也一直在應(yīng)用它進(jìn)行工作，但是我們現(xiàn)在談的可是極大規(guī)模的工作量。就如同寫(xiě)一本短篇小說(shuō)，如果我們需要改寫(xiě)的基因組區(qū)域大到了一定程度，那還不如重寫(xiě)算了?！?/p>
對(duì)基因組而言，這意味著一個(gè)一個(gè)地合成核苷酸并最終連在一起形成DNA序列
現(xiàn)在還沒(méi)有能快速而廉價(jià)完成此任務(wù)的技術(shù)?，F(xiàn)有技術(shù)條件下，每合成10個(gè)DNA堿基對(duì)就要耗費(fèi)1美元，這意味著需要耗費(fèi)3億美元來(lái)合成人類(lèi)基因組的30億個(gè)堿基對(duì)。國(guó)際基因組編寫(xiě)計(jì)劃團(tuán)隊(duì)對(duì)此表現(xiàn)得非常自信，他們認(rèn)為這樣的宏偉工程也可以推進(jìn)創(chuàng)新，最終能使合成成本降低1000倍。
它指出抗病毒細(xì)胞可以被應(yīng)用于利用倉(cāng)鼠細(xì)胞制作生物制品的過(guò)程中，這將使得細(xì)胞工廠不會(huì)被污染，這種污染往往會(huì)造成數(shù)十億美元的損失，對(duì)制造商來(lái)說(shuō)可是件非常頭疼的事。植物基因組可能也可以被改寫(xiě)成抗病毒的，“這是基于人類(lèi)去中心化思想提出的想法，“Boeke指出。
如果重編碼后的人類(lèi)細(xì)胞可以抵抗獲得性免疫缺陷病毒、肝炎病毒、流感病毒以及其他所有病毒，那么這將會(huì)成為干細(xì)胞療法的根基。
細(xì)胞同樣可以通過(guò)重編程減少其癌變的風(fēng)險(xiǎn)?；蚪M中最不穩(wěn)定的堿基便是C和G，他們的突變率很高，有時(shí)這些突變會(huì)誘發(fā)癌變。許多氨基酸編碼的密碼子中包含C和G。如果他們都被同義密碼子替換掉，則細(xì)胞將永遠(yuǎn)只會(huì)產(chǎn)生正確的氨基酸而減少癌變風(fēng)險(xiǎn)。
Boeke說(shuō)：“如果我們能有癌變率更低的選擇，我想大多數(shù)人都會(huì)毫不猶豫地選擇它吧。”
Church曾說(shuō)過(guò)他希望最終能合成所有的人類(lèi)基因，而現(xiàn)有技術(shù)最多可將200個(gè)堿基對(duì)拼接在一起。并且，由于對(duì)受精卵基因編輯的恐懼，國(guó)際基因組編寫(xiě)計(jì)劃的進(jìn)展可謂艱難。雖然項(xiàng)目領(lǐng)導(dǎo)者們并不承認(rèn)他們有此想法，但如果有人真想涉及這一方向，那么高居周二日程前列的將是來(lái)自國(guó)際基因組編寫(xiě)計(jì)劃工作組關(guān)于編寫(xiě)基因組倫理學(xué)探討的報(bào)告了。
本文來(lái)自：環(huán)球科學(xué)
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