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6 月 11 日，國際學術期刊 J Biol Chem 在線發(fā)表了中國科學院上海巴斯德研究所王建華課題組研究論文 Scaffold attachment factor B suppresses HIV-1 infection of CD4+ cells by preventing binding of RNA polymerase II to HIV-1’s long terminal repeat。該研究揭示了宿主蛋白 SAFB1 通過抑制磷酸化的 RNA 聚合酶 II 結合 HIV- 1 啟動子 LTR（長末端重復）從而調(diào)控 HIV- 1 的轉(zhuǎn)錄與潛伏。
潛伏的 HIV- 1 不能被抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物清除，這是當前實現(xiàn) HIV/AIDS 根治的主要難點。根治策略的發(fā)展亟待潛伏機制的深入研究。HIV-1 LTR 驅(qū)動的前病毒 DNA 轉(zhuǎn)錄水平的抑制是病毒維持潛伏的關鍵。LTR 活性受到宿主因子和病毒本身蛋白的多重調(diào)控。
王建華研究組利用基因芯片技術篩選了多種能夠調(diào)控 HIV 轉(zhuǎn)錄的宿主細胞因子，并對其中具有代表性的宿主因子進行了系列深入研究。陸續(xù)報道宿主因子 Naf1（HIV Nef-associated factor 1）通過抑制 NF-κB 信號通路的激活，阻斷 LTR 啟動子驅(qū)動的病毒轉(zhuǎn)錄，維持 HIV 潛伏（Li C, et al., 2016, J Virol）；以及宿主因子 Sun2（Sad, UNC-84 domain protein）通過與核纖層蛋白 Lamin A/ C 相互作用，維持抑制性染色質(zhì)特性，調(diào)控 HIV 的潛伏（Sun WW, et al., 2018, mBio）。
宿主蛋白 SAFB1（Scaffold attachment factor B）廣泛表達于多種細胞，同時含有 RNA 結合結構域及 DNA 結合結構域，通過羧基端結構域結合多種細胞核內(nèi)蛋白，參與基因表達調(diào)控、RNA 剪接及 DNA 損傷修復。博士研究生馬力等在王建華的指導下，發(fā)現(xiàn) SAFB1 能夠顯著抑制 HIV- 1 感染宿主靶細胞 CD4+ T 細胞，進一步分析揭示 SAFB1 結合于 HIV-1 LTR 區(qū)域，抑制 HIV- 1 的轉(zhuǎn)錄起始及轉(zhuǎn)錄延伸。機制上，SAFB1 通過羧基端富含精氨酸及甘氨酸的結構域結合磷酸化的 RNA 聚合酶 II，阻止磷酸化的 RNA 聚合酶 II 結合于 HIV-1 LTR，進而抑制 HIV- 1 的轉(zhuǎn)錄進程。在 HIV- 1 潛伏細胞中，敲除 SAFB1 能夠顯著增加 HIV- 1 前病毒的激活。該研究發(fā)現(xiàn)調(diào)控 HIV- 1 復制和潛伏的重要宿主蛋白，為抗病毒策略設計提供了宿主新靶點。
該研究得到蘇州大學教授熊思東及上海巴斯德所研究員金俠的大力支持。該研究得到來自國家基金委、中科院及科技部艾滋病和病毒性肝炎重大傳染病防治專項等的資助。
SAFB1 干擾 RNA 聚合酶 II 活性調(diào)控 HIV- 1 轉(zhuǎn)錄與潛伏。(A) SAFB1 調(diào)控 HIV- 1 轉(zhuǎn)錄與潛伏機制示意圖。SAFB1 結合磷酸化的 RNA 聚合酶 II，抑制磷酸化的 RNA 聚合酶 II 結合于 HIV LTR，從而抑制 HIV- 1 轉(zhuǎn)錄，調(diào)控 HIV- 1 潛伏。(B) SAFB1 結合于 HIV-1 LTR Nuc- 1 與 Nuc- 2 區(qū)域。(C) 敲低 SAFB1 表達增強 HIV- 1 的轉(zhuǎn)錄起始與轉(zhuǎn)錄延伸。(D) 敲低 SAFB1 表達促進磷酸化的 RNA 聚合酶 II 結合 HIV-1 LTR。
