在肝臟腫瘤存在的情況下，Tregs 控制對遠(yuǎn)處腫瘤免疫的抑制；并且Treg 耗竭或失活可逆轉(zhuǎn)肝臟腫瘤相關(guān)的全身免疫抑制
大量證據(jù)表明，Tregs 在肝臟免疫耐受中發(fā)揮重要作用，可以抑制 CD8+ T 細(xì)胞活化和細(xì)胞毒性。因此，作者選取了表達(dá)白喉毒素（DT）受體的FP3-DTR小鼠進(jìn)行實驗（DT可以清除FP3-DTR小鼠模型中的Tregs），進(jìn)而檢查 Treg 在全身抑制中的潛在影響。
肝腫瘤相關(guān)的Treg控制遠(yuǎn)端抗原特異性免疫是由耐受性CD11b介導(dǎo)的MDSCs
Tregs 在全身免疫抑制中發(fā)揮著重要作用，研究者試圖通過直接比較肝轉(zhuǎn)移組和對照組小鼠分離到的Tregs細(xì)胞，來更直接的證明Tregs的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移組的Tregs細(xì)胞高表達(dá)Neuropilin-1和Helios（Tregs激活標(biāo)志物）。同時，過繼性回輸肝轉(zhuǎn)移組小鼠分離的Tregs細(xì)胞，SQ生長明顯增快。這些結(jié)果表明，存在肝轉(zhuǎn)移時，可以特異性誘導(dǎo)全身Tregs細(xì)胞活性增強(qiáng)，從而抑制抗腫瘤免疫。（圖5A-B）
通過對皮下腫瘤微環(huán)境行單細(xì)胞測序，研究者發(fā)現(xiàn)，肝轉(zhuǎn)移后會使Tregs細(xì)胞中免疫抑制相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而改變一系列其它的免疫系統(tǒng)細(xì)胞的功能。進(jìn)一步的轉(zhuǎn)錄組測序顯示，肝轉(zhuǎn)移小鼠中cluster6出現(xiàn)了明顯富集，而這一cluster主要表現(xiàn)為骨髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）的基因特征，這提示肝腫瘤引起的免疫抑制可能于Tregs和MDSCs的交互作用有關(guān)。（圖5C-H）
圖5
圖6
小 結(jié)
既往使用的單個皮下(SQ)腫瘤模型不能真實的反應(yīng)臨床上腫瘤多位點轉(zhuǎn)移的情況。本研究通過雙腫瘤模型（肝/肺轉(zhuǎn)移+SQ）發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移可以抑制全身抗腫瘤免疫反應(yīng)。免疫抑制是抗原特異性的，與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的協(xié)同激活和腫瘤內(nèi)CD11b的調(diào)節(jié)有關(guān)。
本研究發(fā)現(xiàn)，可以使用清除Tregs的CTLA4抗體或EZH2抑制劑（抑制Tregs活性）聯(lián)合抗PD-1抗體恢復(fù)全身抗腫瘤免疫活性。因此，治療肝轉(zhuǎn)移患者可能需要抗PD-1單抗聯(lián)合其他靶向藥物治療。
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