近年來，我國角膜病臨床和研究領(lǐng)域，尤其在感染性角膜炎、角膜手術(shù)、組織工程角膜材料研發(fā)、角膜移植手術(shù)后免疫排斥反應(yīng)防治等方面發(fā)展迅速。目前，由于我國評價體系以及二次發(fā)表回避（包括不同語言的二次發(fā)表）等原因，國內(nèi)很多重要的研究成果多以英文文獻形式發(fā)表。
由于語言以及資料庫權(quán)限等限制，國內(nèi)很多醫(yī)師，尤其基層醫(yī)院的醫(yī)師無法及時獲得最新研究成果及進展信息。對于我國很多重要的研究成果，國內(nèi)反而未引起應(yīng)有的關(guān)注。
在中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會的統(tǒng)一組織下，各專業(yè)學(xué)組對近 5 年（2009 至 2013 年）我國大陸地區(qū)學(xué)者在國際期刊發(fā)表的文獻進行了檢索，通過推薦結(jié)合自薦的形式，對發(fā)表文章影響因子較高或引用頻率較高的 20 篇研究成果進行總結(jié)，通過專家不記名投票的方式，選出我國本專業(yè)近 5 年十大研究進展。
希望通過對我國角膜病領(lǐng)域十大研究進展（按推選排名順序）的介紹，使國內(nèi)眾多眼科工作者更好地了解我國角膜病的學(xué)術(shù)發(fā)展動態(tài)，更好地服務(wù)于眼科臨床和科研工作。
一、真菌性角膜炎的創(chuàng)新理論及其技術(shù)應(yīng)用
此研究的完成單位為山東省眼科研究所。完成人：謝立信等。
真菌性角膜炎 (fungal keratitis，F(xiàn)K) 已成為我國部分省或地區(qū)的首要致盲性角膜病。謝立信教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊在 FK 創(chuàng)新理論及應(yīng)用方面作出以下貢獻：(1)首次發(fā)現(xiàn)并提出“不同真菌菌絲在角膜內(nèi)存在水平或垂直不同生長方式”的創(chuàng)新性理論；
(2) 建立了模擬人自然感染 FK 的動物模型，證明了鐮刀菌屬菌絲在角膜內(nèi)呈水平生長方式；
(3) 將創(chuàng)新性理論轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床，使 FK 治療從傳統(tǒng)的穿透性角膜移植術(shù)（penetrating keratoplasty，PKP）治療轉(zhuǎn)為板層角膜移植術(shù)（lamellar keratoplasty，LKP）治療，一次手術(shù)成功率達到 92. 7%，免疫排斥率低于 10%，遠期療效明顯優(yōu)于 PKP，為全球 FK 的手術(shù)治療從 PKP 走向 LKP 起到了積極的推動作用；
(4) 對 FK 行角膜移植術(shù)后的復(fù)發(fā)問題進行系統(tǒng)研究，提出控制復(fù)發(fā)的策略。主要代表文章發(fā)表在 2010 年 Ophthalmology（封面文章）和 2014 年 Clin Microbiol Infect。該系列研究被寫入世界經(jīng)典角膜病學(xué)專著 Cornea 和高等教育教材。
Pubmed 文獻數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果顯示，2005 至 2011 年在 Ophthalmology 發(fā)表的來自我國大陸的 6 篇感染性角膜論著中，5 篇來自謝立信教授領(lǐng)導(dǎo)的課題組。該研究被邀請在 2008 年美國眼科年會進行 1 h 的特邀講座。該系列研究于 2011 年獲得國家科技進步二等獎，并被推選為 2014 年度我國眼科學(xué)近 5 年十大研究進展之首。
二、角膜和眼表創(chuàng)新手術(shù)及相關(guān)應(yīng)用研究
此研究的完成單位為山東省眼科研究所。完成人：史偉云等。
角膜移植手術(shù)是治療角膜盲的唯一方法。對角膜和眼表手術(shù)進行創(chuàng)新性研究，對于提高手術(shù)療效和降低手術(shù)并發(fā)癥具有重要意義。該系列研究通過改良深板層角膜移植技術(shù)，利用逐步壓力方法，減少了板層角膜移植術(shù)治療圓錐角膜時穿孔和植床皺褶形成的風(fēng)險，提高了治療完成期圓錐角膜的療效；通過應(yīng)用直徑 <3.5 mm 的穿透性角膜移植術(shù)治療周邊角膜穿孔和異形角膜移植術(shù)治療各種邊緣角膜變性，節(jié)省了角膜供體，減少了術(shù)后并發(fā)癥，有效促進了視力恢復(fù)；
通過改進穿透性角膜移植術(shù)治療真菌性角膜潰瘍的手術(shù)技巧，提高了治療效果，并提出預(yù)防和治療術(shù)后復(fù)發(fā)的策略；對晚期眼部燒傷提出有價值的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，并以此改良了手術(shù)方法；利用基因敲除技術(shù)和基因工程藥物，對角膜移植術(shù)后免疫排斥機制及其防治的研究，開創(chuàng)性將環(huán)孢素 A、FK506 和雷帕霉素制成緩釋藥物植入眼內(nèi)，達到比常規(guī)用藥更佳的療效。
主要代表文章發(fā)表在 2009 年 Graefes Arch Clin Exp OphthalmoL、Am．，Ophthalmol、Cornea，2010 年 Ophthalmology。該系列研究于 2011 年獲得山東省科技進步一等獎。
三、轉(zhuǎn)運蛋白 Importin 13(IP013)
此研究的完成單位為廈門大學(xué)眼科研究所。完成人：劉祖國等。
角膜上皮干細胞功能研究有賴于特異性強的干細胞標(biāo)志物。本研究通過對轉(zhuǎn)運蛋白 IP013 在角膜組織中表達的觀察，第 1 次發(fā)現(xiàn)了 IP013 蛋白特異性表達于角膜緣上皮基底層細胞。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，IP013 在維持角膜上皮祖細胞表型、高增殖潛能以及低分化狀態(tài)中發(fā)揮重要作用。
IP013 對角膜上皮干細胞的識別較以往常用的 P63 蛋白和 ABCG2 轉(zhuǎn)運蛋白等具有更高的特異性，因此 IP013 可能成為角膜上皮干細胞潛在的標(biāo)志物。該成果為角膜上皮干細胞的生理研究以及角膜上皮干細胞缺乏的病理研究奠定了堅實的基礎(chǔ)。此研究成果 2009 年發(fā)表在醫(yī)學(xué)及生物學(xué)領(lǐng)域著名雜志 Stem Cells 上。
四、環(huán)孢素 A
此研究的完成單位為山東省眼科研究所。完成人：謝立信等。
角膜移植是治療角膜盲的主要手段，但高危角膜移植術(shù)后患者排斥反應(yīng)發(fā)生率高、遠期植片存活率低是臨床實踐中的棘手問題。環(huán)孢素 A 廣泛應(yīng)用于移植手術(shù)后抗免疫排斥反應(yīng)，但局部應(yīng)用環(huán)孢素 A 對預(yù)防高危角膜移植術(shù)后的免疫排斥反應(yīng)療效欠佳。謝立信教授領(lǐng)導(dǎo)的團隊研究開發(fā)了環(huán)孢素 A 藥物緩釋系統(tǒng)，并獲得國家食品藥品監(jiān)督局Ⅳ期臨床試驗證書。
該藥物緩釋系統(tǒng)在手術(shù)時植入前房，其可持續(xù)釋放環(huán)孢素 A，維持前房內(nèi)的有效藥物濃度，既起到了良好的防治免疫排斥反應(yīng)的效果，又減少了全身應(yīng)用環(huán)孢素 A 的毒副作用。臨床試驗顯示該緩釋系統(tǒng)有效地預(yù)防了高危角膜移植術(shù)后的免疫排斥反應(yīng)，對角膜內(nèi)皮和虹膜無毒性，能夠顯著延長角膜植片的存活時間。這些結(jié)果表明環(huán)孢素 A 藥物緩釋系統(tǒng)具有良好的臨床應(yīng)用前景。該研究歷經(jīng) 10 年余，發(fā)表了系列文章，主要代表文章發(fā)表在 2013 年 Ophthalmology。
五、人工角膜的相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究
此研究的完成單位為解放軍總醫(yī)院眼科。完成人：黃一飛等。
自 2000 年國內(nèi)開展首例人工角膜植入術(shù)以來，該研究已成功完成包括俄羅斯 Moroz 人工角膜和美國 Boston Ⅰ型人工角膜植入手術(shù) 200 余例，使不能使用傳統(tǒng)方法治療或高危角膜移植預(yù)后不良的角膜盲患者重見光明。
該研究首創(chuàng)利用自體病變角膜載體植入 Boston Ⅰ型人工角膜，節(jié)省供體材料，減輕患者負擔(dān)，適合我國國情；獨創(chuàng)的耳軟骨等自體組織加固技術(shù)，可防治人工角膜植入術(shù)后角膜溶解等嚴重并發(fā)癥，取得良好效果，使人工角膜長期在位率提高到 95% 以上；同時在人工角膜植入術(shù)后青光眼等并發(fā)癥治療方面，積累了豐富的經(jīng)驗。
在以上臨床工作的基礎(chǔ)上進行了自主知識產(chǎn)權(quán)人工角膜的設(shè)計和研發(fā)，在國際上首次通過羥基磷灰石表面涂層增加人工角膜鈦支架生物相容性；與美國哈佛大學(xué)和麻省理工學(xué)院合作，利用聚多巴胺涂層增加人工角膜鏡柱表面組織附著能力，解決了人工角膜的排異問題。主要代表性文章發(fā)表在 2011 年 Ophthalmology、Cornea 和 Invest Ophthalmol VisSci,2012 年 Br J Ophthalmol，2013 年 J Biomater Appl 以及 2014 年 J Biomed Mater Res。
六、脫細胞豬角膜基質(zhì)研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化
此研究的完成單位為中山大學(xué)中山眼科中心。完成人：王智崇等。
該研究利用磷脂酶有針對性地破壞細胞膜脂質(zhì)，制作了脫細胞豬角膜基質(zhì)，并對其微環(huán)境保持、生物活性恢復(fù)等方面進行了深化研究。新方法避免了傳統(tǒng)蛋白酶消化法對基質(zhì)蛋白的損傷，制作的脫細胞角膜基質(zhì)既是構(gòu)建組織工程生物角膜的載體，更可直接用于治療角膜基質(zhì)相關(guān)性疾病和角膜美容，經(jīng)中國藥品生物制品檢定所核準(zhǔn)后進行臨床試驗，取得良好療效。相關(guān)內(nèi)容獲得國內(nèi)外發(fā)明專利授權(quán) 5 項，科技成果獎 5 項，在 Biomaterial、Corrzea 等雜志發(fā)表論文 6 篇。
該課題組（2009 年）首次報道的該研究相關(guān)內(nèi)容及 Nakayama 等（2010 年）相繼報道的利用脫細胞基質(zhì)為載體成功構(gòu)建組織工程化腎臟、肺、心臟、氣管、膀胱研究，為組織工程產(chǎn)品臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，正如 Harald C．Ott（2011 年）指出，脫細胞基質(zhì)具有的天然細胞外基質(zhì)，能介導(dǎo)器官發(fā)育、修復(fù)和再生，用于構(gòu)建組織工程產(chǎn)品，具有合成材料無法比擬的優(yōu)勢和潛力。
七、角膜內(nèi)皮移植術(shù)
此研究的完成單位為北京大學(xué)第三醫(yī)院眼科中心。完成人：洪晶等。
該術(shù)式主要用于治療各種原因引起的角膜內(nèi)皮失代償。手術(shù)方式是在角膜緣部位制備約 4 mm 的隧道切口，剝除角膜后彈力層，移植帶有健康內(nèi)皮細胞的薄層角膜后基質(zhì)，通過氣泡頂壓使植片貼附于患者角膜的后表面，無需縫線。這一術(shù)式完全改變了傳統(tǒng)的手術(shù)方式，在相對閉合的情況下完成手術(shù)操作，避免了術(shù)中嚴重并發(fā)癥發(fā)生，同時由于透明角膜區(qū)無切口，減輕了術(shù)后的散光程度，視力恢復(fù)快，排斥反應(yīng)輕，具有穿透性角膜移植術(shù)無可比擬的優(yōu)勢。
在我國角膜內(nèi)皮失代償患者的眼部情況非常復(fù)雜，大部分有多次手術(shù)病史，眼前節(jié)結(jié)構(gòu)異常，角膜內(nèi)皮植片貼附困難，是角膜內(nèi)皮移植術(shù)的相對禁忌證。針對這些患者，該研究團隊采用黏彈劑輔助植片貼附方法，保證了眼前節(jié)結(jié)構(gòu)異常眼的手術(shù)成功，這種方式在國際上也是首次嘗試。主要代表性文章發(fā)表在 2009 年、2011 年 Ophthalmology 及 2009 年 Br J Ophthalmol。
八、建立活體共聚焦顯微鏡診斷常見角膜病的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)范
此研究的完成單位為復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科。完成人：徐建江等。
該研究利用活體共聚焦顯微鏡 (in vivo confocal microscopy，IVCM) 觀察人眼表結(jié)構(gòu)的特性，發(fā)現(xiàn)隨年齡增長，正常人角膜緣 Vogt 結(jié)構(gòu)、結(jié)膜杯狀細胞、瞼板腺上皮細胞等呈現(xiàn)退化趨勢，這提示運用 lVCM 檢查應(yīng)考慮患者年齡的影響；發(fā)現(xiàn)胬肉及其周圍透明角膜組織中存在樹突狀細胞廣泛浸潤，上皮基質(zhì)細胞密度減少，前基質(zhì)層角膜基質(zhì)細胞密度下降，這為進一步研究翼狀胬肉的發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)機制提供了有利證據(jù)；
發(fā)現(xiàn)春季角結(jié)膜炎患者結(jié)膜中出現(xiàn)大量樹突狀細胞和炎性細胞浸潤、纖維組織增生，同時伴角膜緣 Vogt 柵欄結(jié)構(gòu)受損現(xiàn)象，為春季角結(jié)膜炎發(fā)病機制的研究提供了新的方向。該研究在國內(nèi)率先利用 IVCM 檢查替代傳統(tǒng)的有創(chuàng)印跡細胞學(xué)技術(shù)，實現(xiàn)了常見角膜病的早期診斷及病情監(jiān)測，并建立了國人 IVCM 技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范。主要代表性文章多次發(fā)表于 Invest Ophthalmol Vis Sci 及 Am J Ophthalmol。
九、關(guān)于深板層角膜移植的系列創(chuàng)新性研究
此研究的完成單位為溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院角膜病中心。完成人：陳蔚等。
該研究在國際上首次明確不同溫度和冷凍保護劑對角膜透明度、厚度、硬度、角膜基質(zhì)纖維的結(jié)構(gòu)以及角膜抗原性的影響，并提出適用于深板層移植的最佳角膜植片保存方法。并通過回顧性研究證實，失活脫細胞供體材料應(yīng)用于圓錐角膜、角膜營養(yǎng)不良等低危角膜移植術(shù)中，其術(shù)后視力、神經(jīng)再生等與新鮮角膜材料比較無明顯差異；
隨后通過前瞻性隨機對照研究，進一步證明失活脫細胞供體材料與新鮮角膜比較，能顯著降低感染性角膜炎、單純皰疹病毒性角膜炎、化學(xué)燒傷等高危深板層角膜移植術(shù)后的免疫排斥率，提高植片的長期生存率。
此外，首次將角膜內(nèi)皮移植術(shù)后留存的前角膜板層應(yīng)用于深板層移植術(shù)，并在長期隨訪中證實角膜曲率及屈光狀態(tài)穩(wěn)定，是一種安全、可靠且有效的手術(shù)方式，從而實現(xiàn)一個供體通過深板層移植術(shù)及內(nèi)皮移植術(shù)可分別讓兩位角膜盲患者復(fù)明，最大化利用了供體角膜。
在積累了大量深板層移植手術(shù)的經(jīng)驗后，在國際上首創(chuàng)了閉合式穿透性角膜移植技術(shù)，從而大大降低了傳統(tǒng)開窗式手術(shù)方式可能帶來的暴發(fā)性脈絡(luò)膜出血和眼內(nèi)結(jié)構(gòu)損傷等風(fēng)險。主要代表論文發(fā)表在 2010 年和 2012 年 Invest Ophihalmol Vis Sci，2011 年 Am J Ophthalmol，2013 年 Cornea 及 2014 年 Br J Ophthalmol。
十、免疫負性調(diào)節(jié)細胞誘導(dǎo)高危角膜移植免疫耐受
此研究的完成單位是首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院北京同仁眼科中心。完成人：潘志強等。
角膜植床高度新生血管化下的角膜移植術(shù)后，免疫排斥反應(yīng)發(fā)生率居高不下，并由于長期眼局部使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑，可繼發(fā)一系列眼部并發(fā)癥。使用對機體具有免疫抑制功能的調(diào)節(jié)細胞，如 CD4+ 和 CD25+ 調(diào)節(jié)性 T 細胞、樹突狀細胞及自然殺傷性 T 細胞，在高危角膜移植術(shù)后均起到影響植片存活的重要作用，而這些免疫負性調(diào)節(jié)細胞相互間存在調(diào)節(jié)關(guān)系。
在同種異體角膜移植動物模型中，同時過繼轉(zhuǎn)移具有免疫抑制功能的調(diào)節(jié)細胞，可以有效延長高危角膜移植術(shù)后植片存活時間，而對全身免疫狀態(tài)無明顯影響。角膜移植術(shù)后過繼轉(zhuǎn)移免疫抑制功能調(diào)節(jié)細胞，是一種僅需短期干預(yù)而安全有效的免疫排斥反應(yīng)治療策略。該研究為細胞治療用于高危角膜移植術(shù)后抗免疫排斥反應(yīng)奠定了基礎(chǔ)。主要代表文章發(fā)表在 2010 年 Comea 及 2012 年 Hum Immunol、Mol Vis 和 Cell Immunol。
文章摘自《中華眼科雜志》2014 年 9 月第 50 卷第 9 期 P695-697
文章作者：史偉云
編輯： journal003
