血糖波動(dòng)的口服藥物治療
摘要：糖化血紅蛋白（HbA1c）作為反映血糖狀態(tài)的穩(wěn)定指標(biāo)，在判斷血糖控制是否達(dá)標(biāo)有重要意義。然而，越來越多的循癥醫(yī)學(xué)證據(jù)表明血糖波動(dòng)也是影響糖尿病患者并發(fā)癥發(fā)生和預(yù)后的不可忽視的指標(biāo)。多次指血糖測定以及動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測是發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)的主要方法。除胰島素外，多種口服降糖藥具有明確的降低餐后血糖的作用，從而減少血糖的波動(dòng)。α-糖苷酶抑制劑、格列奈類以及短效磺脲類藥物是控制餐后高血糖的主要藥物，且具有各自的作用特點(diǎn)。
血糖波動(dòng)是糖尿病治療的新靶點(diǎn)。糖化血紅蛋白（HbA1c）控制相似的糖尿病患者可能血糖波動(dòng)幅度相差甚遠(yuǎn)，其并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也不同。最佳的血糖控制不僅要HbA1c達(dá)標(biāo)，而且還要減輕糖尿病患者的血糖波動(dòng)。這就要求在治療藥物的選擇上要兼顧減少餐后血糖漂移和低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。2007年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)餐后血糖治療指南中有效控制餐后血糖的藥物包括：α-糖苷酶抑制劑、格列奈類、胰島素、胰淀素類似物、GLP-1類似物、DPP-IV抑制劑。而雙胍、噻唑烷二酮及磺脲等藥物的靈活使用、動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測配合胰島素泵的治療、低血糖指數(shù)食品的應(yīng)用也使血糖控制更為精細(xì)。本文對血糖波動(dòng)的口服藥物治療進(jìn)行綜述。
一、血糖波動(dòng)的危害
近期的ACCORD研究和VADT研究再次證實(shí)了低血糖是心血管疾病的危險(xiǎn)因素。而DECODE和Framingham Offspring研究均顯示餐后高血糖是糖尿病患者心血管事件與死亡的獨(dú)立預(yù)測因素。Verona糖尿病研究對1,409例T2DM患者進(jìn)行為期10年的回顧性調(diào)查，結(jié)果顯示反映日間血糖波動(dòng)的空腹血糖變異系數(shù)(FPG-CV)是糖尿病死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子。血糖波動(dòng)還與頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、視網(wǎng)膜病變、老年患者的認(rèn)知功能障礙等有關(guān)。減少血糖波動(dòng)可獲益：使用阿卡波糖控制餐后血糖可顯著減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)、防止頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚；Kumamoto研究中，降低餐后及空腹血糖均與視網(wǎng)膜病變及腎臟病變的減少顯著相關(guān)。血糖波動(dòng)導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥的主要機(jī)制是觸發(fā)氧化應(yīng)激及損傷血管內(nèi)皮功能。急性血糖波動(dòng)可抑制內(nèi)皮依賴的血管擴(kuò)張及減弱內(nèi)皮一氧化氮的產(chǎn)生，還可能激活血栓形成，增加可溶性粘附分子(ICAM-1、VCAM-1和E-se­lectin)的循環(huán)水平，延長QT間期。
二、血糖波動(dòng)的監(jiān)測
監(jiān)測指標(biāo)主要包括日內(nèi)血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差(SDBG)、日內(nèi)平均血糖波動(dòng)幅度(MAGE)、日內(nèi)最大血糖波動(dòng)幅度(DMMG)、空腹血糖變異系數(shù)(FPG-CV)、日間血糖平均絕對差(MODD)等。每日多點(diǎn)血糖測定是發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)的必要條件，而動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(CGMS)通過對糖尿病患者連續(xù)72小時(shí)的血糖監(jiān)測可以獲得其平均血糖、血糖標(biāo)準(zhǔn)差、高血糖和低血糖時(shí)間百分比等多項(xiàng)評價(jià)血糖波動(dòng)的指標(biāo)，為評價(jià)血糖波動(dòng)情況提供了更為全面的數(shù)據(jù)，并可及時(shí)發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致糖尿病患者血糖波動(dòng)的誘因。
三、血糖波動(dòng)的口服藥物治療
1.α-糖苷酶抑制劑
主要包括阿卡波糖(Acarbose)、伏格列波糖(Voglibose)、米格列醇(Miglitol)。α-糖苷酶抑制劑主要通過抑制小腸上段寡糖分解為單糖及雙糖而延緩碳水化合物的吸收，阿卡波糖結(jié)構(gòu)類似于寡糖，其與糖苷酶的結(jié)合能力比寡糖大104-105倍，從而競爭性抑制寡糖的分解。腸內(nèi)未被消化的碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪等食糜可進(jìn)一步刺激腸道中GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)的分泌，引起餐后胰島素釋放，這些機(jī)制對餐后血糖控制十分有利。阿卡波糖口服后很少被吸收，主要在腸道降解或以原形方式隨糞便排泄。
作為控制餐后血糖波動(dòng)的主要藥物，阿卡波糖具有以下優(yōu)勢：1.控制餐后代謝危險(xiǎn)因素（高血糖、高血脂、內(nèi)皮功能障礙、高凝狀態(tài)）的聚集，減低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。2.不引起體重增加，對空腹血糖作用較弱，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小。3.可減輕高胰島素血癥及胰島素抵抗，預(yù)防IGT患者進(jìn)展為糖尿病患者。
13項(xiàng)研究(治療時(shí)間3～24個(gè)月)對阿卡波糖進(jìn)行了評估,匯總分析顯示阿卡波糖可使空腹血糖減低(1.3±0.3)mmol/L、餐后血糖減低(2.9±0.8)mmol/L、HbA1c下降(0.9％±0.25％)。在與二甲雙胍、磺脲類及胰島素聯(lián)用時(shí)，阿卡波糖不僅使血糖進(jìn)一步下降、還減少了以上藥物的用量及低血糖發(fā)生。
阿卡波糖可降低T2DM患者核轉(zhuǎn)錄因子NFκB的活性、餐后纖維蛋白原的水平、升高HDL/LDL比例。因此具有減輕炎癥反應(yīng)，改善凝血指標(biāo)及調(diào)節(jié)糖脂代謝等保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。阿卡波糖可使心血管獲益。STOP-NIDDM研究中，阿卡波糖治療的IGT患者高血壓患病風(fēng)險(xiǎn)下降34％，心梗下降91％，任何心血管事件下降下降49％。而一項(xiàng)回顧性薈萃分析包括了7項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的阿卡波糖臨床研究，涉及2,180名患者，其中1,248名患者使用了阿卡波糖，阿卡波糖組的心血管事件為6.1％，而安慰劑組為9.4％(P=0.0061)，在平均使用阿卡波糖400天后，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降35％，心梗下降64％。
阿卡波糖可減輕胰島素抵抗并延緩B細(xì)胞功能減退，其機(jī)制可能與餐后高血糖改善后糖毒性及高胰島素血癥減輕有關(guān)。Hanefeld 等發(fā)現(xiàn)阿卡波糖治療可使T2DM患者胰島素原/胰島素比例降低。一項(xiàng)在肥胖IGT患者中采用正糖鉗夾技術(shù)評價(jià)胰島素的敏感性的研究顯示：阿卡波糖較安慰劑組能顯著改善胰島素敏感性。
本藥的主要副作用為腹脹、腹瀉等胃腸不良反應(yīng), 可隨治療時(shí)間的延長而明顯降低。與其他藥物聯(lián)用時(shí)可能出現(xiàn)低血糖，僅極少數(shù)病例出現(xiàn)肝臟酶可逆性升高。
2.格列奈類
包括瑞格列奈(Repaglinide)和那格列奈(Nateglinide)。瑞格列奈藥為非磺脲類胰島素促泌劑，與鉀離子通道分子量為36kDa蛋白亞基特異性結(jié)合，主要通過刺激胰島素的早期分泌降低餐后血糖?？山档虷bA1c1.0％-1.5％。
其避免血糖波動(dòng)的主要機(jī)制為：1.作用時(shí)間適宜：口服50分鐘即可達(dá)最大血藥濃度，半衰期約為1小時(shí)。與B細(xì)胞膜受體結(jié)合和解離均較迅速，因此既能覆蓋餐后血糖又可避免嚴(yán)重低血糖；2.使用靈活：餐前即刻服用，不需要在固定時(shí)間提前服藥，不進(jìn)餐時(shí)不需服藥，因此在生活不規(guī)律的患者可避免服藥后而未及時(shí)進(jìn)餐引起的低血糖；3.肝臟代謝：在肝臟內(nèi)代謝為無活性的產(chǎn)物并由膽汁分泌，在輕中度腎功能障礙的糖尿病患者不會因藥物蓄積而導(dǎo)致低血糖。
國外對多項(xiàng)瑞格列奈與磺脲類（格列苯脲、格列齊特、格列吡嗪）比較的匯總分析顯示：雖然HbA1c控制相當(dāng)，瑞格列奈組低血糖風(fēng)險(xiǎn)下降60％，瑞格列奈組和磺脲組血糖＜2.5mmol/l的發(fā)生率分別為1.3％和3.3％(P=0.03)。瑞格列奈引起的癥狀性低血糖大部分高于3.3mmol/l，而磺脲類低血糖常低于3.3mmol/l，可能患者接受瑞格列奈治療后夜間低血糖減少，對低血糖敏感性增強(qiáng)。
瑞格列奈與其他降糖藥物聯(lián)用安全性仍然較好。一項(xiàng)對256例T2DM患者的研究顯示：瑞格列奈與曲格列酮聯(lián)用血糖控制較單藥更佳，而低血糖風(fēng)險(xiǎn)并未增加。瑞格列奈與二甲雙胍聯(lián)用時(shí)，低血糖發(fā)生率可能會升高。對83例T2DM患者研究顯示：瑞格列奈和二甲雙胍聯(lián)用組血糖控制好轉(zhuǎn)，但癥狀性低血糖事件為30次，瑞格列奈單藥組為9次，二甲雙胍單藥組無低血糖。但進(jìn)一步分析顯示：聯(lián)用組有12次低血糖發(fā)生于同一個(gè)患者，87％的低血糖事件有血糖記載，其中一半以上血糖＞3.5mmol/l，血糖≤2.8mmol/l只有4次。對83例磺脲類藥物治療失敗的T2DM患者聯(lián)用中效胰島素(NPH)及瑞格列奈，聯(lián)用組血糖控制好轉(zhuǎn)，低血糖發(fā)生率聯(lián)用組為25.9％，NPH組為11.1％，瑞格列奈組無低血糖。
對于生活不規(guī)律患者的研究顯示，使用瑞格列奈治療時(shí)由于進(jìn)餐時(shí)才需服藥，不吃午餐對平均最低血糖值無影響，而固定使用格列苯脲的患者平均最低血糖由4.3mmol/l降至3.4mmol/l(P=0.014)，6起低血糖事件均出現(xiàn)于格列苯脲組，都和未進(jìn)午餐有關(guān)。
Moses等發(fā)現(xiàn)服用瑞格列奈的患者無論吃兩餐、三餐或四餐，血糖控制均好于安慰劑組，而且無嚴(yán)重低血糖發(fā)生，僅有的輕度癥狀性低血糖也與進(jìn)餐模式無關(guān)。
盡管瑞格列奈可能比普通磺脲類藥物更少引起低血糖，其主要副作用仍為低血糖，合并肝功能損害時(shí)更需注意。
3. DPP-IV抑制劑：
主要包括西他列汀(Sitagliptin)及維達(dá)列汀(Vildagliptin)。腸促胰素(Incretins)是在營養(yǎng)物質(zhì)吸收過程中由胃腸道釋放、刺激胰島素分泌的肽類激素，主要包括GLP-1(胰高糖素樣肽-1)和GIP(糖依賴性胰島素釋放肽)。GLP-1和GIP在釋放后的數(shù)分鐘內(nèi)即被DPP-IV
(二肽基肽酶-4)迅速分解，少量到達(dá)胰腺B細(xì)胞相應(yīng)受體以血糖依賴的方式刺激胰島素分泌。GLP-1還可作用于胰腺α細(xì)胞抑制胰高血糖素釋放。臨床上研發(fā)了作用時(shí)間長的GLP-1類似物及延緩內(nèi)源性GLP-1及GIP降解的DPP-IV抑制劑控制血糖。由于GLP-1類似物（艾塞那肽、利那魯肽）需要皮下注射，本文僅介紹西他列汀為代表的DPP-IV抑制劑。
西他列汀在防止血糖波動(dòng)方面具有以下優(yōu)勢：1.極少低血糖：由于腸促胰素類似物以血糖依賴性方式刺激胰島素釋放，因此DPP-IV抑制劑導(dǎo)致低血糖的發(fā)生率極低；2.防止餐后高血糖：腸促胰素通過直接抑制或促進(jìn)胰島素分泌的方式抑制胰高血糖素，這種雙重機(jī)制可以有效的控制餐后血糖及血糖波動(dòng)；3.不增加體重，保護(hù)胰島功能：GLP-1能增加飽腹感、減少攝食、延緩胃排空，甚至可以減輕體重，此外對胰島B細(xì)胞的形態(tài)及功能有保護(hù)作用，防止B細(xì)胞凋亡。
西他列汀的半衰期為12小時(shí)，口服劑量為100mg/日，不受進(jìn)餐時(shí)間限制，不需要根據(jù)碳水化合物的攝入量計(jì)算劑量及頻繁的血糖監(jiān)測。
西他列汀單藥治療可使HbA1c下降0.6％-0.8％。分別與二甲雙胍、格列吡嗪或吡格列酮聯(lián)用時(shí)，與安慰劑相比可使HbA1c下降0.6％-0.7％。
Scott等對743例僅飲食運(yùn)動(dòng)控制血糖的T2DM患者(HbA1c7.9％)進(jìn)行了l2周的治療。試驗(yàn)組分別給予10mg、25mg、50mg、100mg西他列汀，對照組給予格列吡嗪(劑量5～20mg)或安慰劑。結(jié)果顯示：與安慰劑相比，100mg西他列汀組HbA1c平均下降0.77％，而格列吡嗪組平均下降l.0％；不良反應(yīng)方面，西他列汀組沒有明顯體重增加，格列吡嗪組體重增加1.1kg；低血糖發(fā)生率：西他列汀試驗(yàn)組為0～4％，且無劑量依賴性，格列吡嗪試驗(yàn)組為17％，安慰劑組為2％。
Charbonnel等對701例單用二甲雙胍不能有效控制血糖的T2DM患者(HbA1c7.0％～10.0％)加用西他列汀(100mg/d)治療24周后，與對照組相比，西他列汀組血糖控制更好，胰島素原/胰島素比例降低，B細(xì)胞功能及胰島素敏感指數(shù)改善。Rosenstock等對單用吡格列酮不能有效控制血糖的T2DM患者加用西他列汀，也顯示血糖控制及胰島功能好轉(zhuǎn)，且未增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。
由此可見，西他列汀用于治療T2DM，無論單一或聯(lián)合用藥均可改善血糖波動(dòng)。其主要副作用為鼻咽炎、上呼吸道感染、頭痛，胃腸道反應(yīng)不常見。此外由于薈萃分析中的大部分臨床研究時(shí)間在30周以內(nèi)，基于腸促胰素治療的長期有效及安全性，以及對糖尿病大血管及微血管并發(fā)癥的影響尚需進(jìn)一步觀察。
4.磺脲類
包括格列苯脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齊特(gliclazide)、格列喹酮(gliquidone)和格列美脲(glimepiride)等?；请孱愃幬锏撵`活使用也可優(yōu)化血糖控制。其中，短效制劑如格列吡嗪和格列喹酮作用時(shí)間較短，具有良好的控制餐后血糖的作用。也具有使用靈活和低血糖發(fā)生率較低的優(yōu)點(diǎn)。另外，長效制劑如格列美脲、格列齊特緩釋片及格列吡嗪控釋片具有同時(shí)控制空腹和餐后血糖的特點(diǎn)。
格列美脲是新一代的磺脲類藥物。它與B細(xì)胞磺脲類受體的65KDa亞單位結(jié)合，與受體結(jié)合和解離迅速，因此既能有效控制全天血糖，又可避免低血糖。Holstein等對21,607名T2DM患者的血糖及格列美脲和格列本脲的處方情況的前瞻性、為期3年的研究顯示：嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率在格列美脲為0.43/1000病人年；在格列本脲為5.8/1000病人年。格列美脲的嚴(yán)重低血糖發(fā)生率顯著低于格列本脲。此外，格列美脲降糖效果好，相對增加體重少，并可改善胰島素敏感性。
格列吡嗪控釋片采用了“胃腸道治療系統(tǒng)(GITS)”技術(shù)，使格列吡嗪能保持24小時(shí)持續(xù)均勻地向胃腸道釋放，因此每日一次用藥即可有效控制全天血糖水平。李春霖等對104例格列吡嗪控釋片治療的T2DM患者進(jìn)行了回顧性分析，顯示HbA1c下降1.35％，格列吡嗪控釋片與格列吡嗪的降糖效果相當(dāng)，但用量明顯減少，僅1例患者發(fā)生實(shí)驗(yàn)室證實(shí)的低血糖，老年人使用瑞易寧同樣安全有效。
5.其他：
一些主要控制基礎(chǔ)血糖的藥物由于作用溫和、持久，在改善總體血糖控制的基礎(chǔ)上可避免低血糖，如二甲雙胍、TZDs(羅格列酮、吡格列酮)等。與餐時(shí)藥物配合使用，可血糖控制更為精細(xì)、平穩(wěn)。
