·綜述·

煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶信號(hào)通路在心血管疾病中的作用*

竇青瑜1 綜述 饒莉2 審校

(四川大學(xué)華西醫(yī)院 1.老年醫(yī)學(xué)中心，2.心內(nèi)科, 四川 成都 610041)

【摘要】有關(guān)煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(Nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT)的研究是近年的熱點(diǎn)之一。NAMPT在體內(nèi)有兩種存在形式，細(xì)胞內(nèi)NAMPT和細(xì)胞外NAMPT。細(xì)胞內(nèi)NAMPT主要作為一種合成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)補(bǔ)救途徑的限速酶，而細(xì)胞外NAMPT同時(shí)具有多種細(xì)胞因子的功能。大量研究表明，NAMPT控制了NAD的生物合成及下游分子NAD依賴的組蛋白去乙?；赋聊畔⒄{(diào)節(jié)因子1(Sirtuin-1，SIRT1)的活性，在細(xì)胞增殖、分化、凋亡、腫瘤、衰老和代謝中均有重要作用。本文對(duì)NAMPT的基因結(jié)構(gòu)、蛋白特征以及在心血管疾病中的作用進(jìn)行了綜述，重點(diǎn)闡述了NAMPT與心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭三方面的關(guān)系。

【關(guān)鍵詞】煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(NAMPT)； 煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD); 沉默信息調(diào)節(jié)因子1(SIRT1)； 心血管疾病

將煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(Nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT)的研究是近年的熱點(diǎn)之一。NAMPT在體內(nèi)有兩種存在形式，既是一種合成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)補(bǔ)救途徑的限速酶，又同時(shí)具有多種細(xì)胞因子的功能。NAMPT控制了NAD的生物合成及下游分子NAD依賴的組蛋白去乙?；赋聊畔⒄{(diào)節(jié)因子1(Sirtuin-1，SIRT1)的活性，在細(xì)胞增殖、分化、凋亡、腫瘤、衰老和代謝中均有重要作用。本文對(duì)NAMPT的基因結(jié)構(gòu)、蛋白特征以及在心血管疾病中的作用做一綜述，重點(diǎn)闡述NAMPT與心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭三方面的關(guān)系。

1 NAMPT的分子生物學(xué)特征

1994年，NAMPT首次被人從人外周血淋巴細(xì)胞cDNA基因文庫中克隆獲得，最早被發(fā)現(xiàn)具有促進(jìn)早期B細(xì)胞分化的作用，被命名為前B細(xì)胞克隆增強(qiáng)因子(Pre-B cell colony-enhancing factor，PBEF)[1]。2005年，在內(nèi)臟脂肪細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)與該基因序列相同的cDNA序列，在胰腺β細(xì)胞中調(diào)節(jié)胰島素的釋放，將其命名為內(nèi)臟脂肪素(Visfatin)或內(nèi)脂素[2]。此后研究發(fā)現(xiàn)其參與了NAD+的生物合成，因此又將其命名煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶。HUGO基因命名委員會(huì)將煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶作為其蛋白和基因的官方命名。

NAMPT基因定位在人染色體7q31.33和7q22.1之間，由10個(gè)內(nèi)含子和11個(gè)外顯子組成，長(zhǎng)度約為34.7 kb。NAMPT基因5′端含有兩個(gè)特殊的啟動(dòng)子區(qū)：一是遠(yuǎn)端啟動(dòng)子區(qū)，富含AT，含有若干個(gè)TATA序列及AP-1、CCAAT/NF1、NF-κB、CAAT盒、IL-6和GR結(jié)合位點(diǎn)，大小為1.6 kb，所含調(diào)控元件能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄與激活；另一個(gè)近端啟動(dòng)子區(qū)，大小為1.4 kb，富含GC，包含多個(gè)LF-1和AP-2結(jié)合位點(diǎn)及12個(gè)SP1結(jié)合位點(diǎn)，缺乏CAAT盒及TATA序列。3′非翻譯區(qū)富含常出現(xiàn)在細(xì)胞因子及癌基因信號(hào)肽中的TA-TA反應(yīng)盒。NAMPT有3個(gè)轉(zhuǎn)錄本，長(zhǎng)度分別為2.0kb、2.4 kb和4.0 kb，其中以2.4 kb的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物為主[3]。

NAMPT基因的編碼序列高度保守，各物種的NAMPT氨基酸序列具高度同源性，犬類與小鼠或大鼠有94%的同源性，犬類與人類的96%同源[3]。NAMPT廣泛表達(dá)于人體內(nèi)臟脂肪組織、肌肉、骨髓、肝臟等器官和組織，并表達(dá)于神經(jīng)細(xì)胞(主要在缺血后)、成纖維細(xì)胞、心肌細(xì)胞、免疫細(xì)胞等多種細(xì)胞，可見該蛋白在生理及病理狀態(tài)下均有重要作用[4]。

NAMPT蛋白由473個(gè)氨基酸殘基組成，分子量約52 kD，等電點(diǎn)為725[1]。對(duì)NAMPT的晶體研究發(fā)現(xiàn)，NAMPT為二聚體結(jié)構(gòu)，每條單鏈上Ser280-His247-Asp313形成的復(fù)合物對(duì)NAMPT作為酶的催化活性至關(guān)重要，His247發(fā)生突變后，NAMPT的酶活性則基本喪失[5]。NAMPT在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外都存在。細(xì)胞內(nèi)NAMPT(iNAMPT)主要涉及到NAD的合成，哺乳動(dòng)物中NAMPT催化了煙酰胺(Nicotinamide，NIC)形成煙酰胺單核苷酸(Nicotinamide mononucleotide，NMN)，再由煙酰胺單核苷酸腺苷酰轉(zhuǎn)移酶(Nicotinamide acid mononucleotide adenylyltransferase，NMNAT)將NMN轉(zhuǎn)化為NAD。而NAD主要被sirtuins蛋白消耗(圖1)。多種細(xì)胞類型均可分泌細(xì)胞外NAMPT(eNAMPT)，包括中性粒細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、心肌細(xì)胞和腎小球系膜細(xì)胞，eNAMPT主要作為細(xì)胞因子或脂肪因子發(fā)揮作用。NAMPT分泌的機(jī)制目前尚不清楚，研究表明，小鼠急性心肌梗死模型中NAMPT的血漿含量會(huì)增加，因此NAMPT可從破壞的組織中漏出[6]。

圖1 NAMPT介導(dǎo)的NAD合成示意圖
Figure1 Schematic diagram of synthesis of NAD mediated by NAMPT

注：引自S. Imai& J. Yoshino,Diabetes, Obesity and Metabolism 2013, 15,(Suppl. 3):26-33

2 NAMPT與心臟NAD水平

研究表明，NAMPT的表達(dá)下降顯著地減少了基礎(chǔ)水平心肌細(xì)胞的NAD含量，提示NAMPT在心肌細(xì)胞合成NAD過程中扮演了關(guān)鍵性角色[7]。同時(shí)NAMPT的過表達(dá)迅速地提高了NAD含量，表明NAMPT是心肌細(xì)胞中NAD合成的限速酶[7]。小鼠心臟在各種應(yīng)激環(huán)境下，包括心肌缺血24 h、心肌缺血45 min后再灌注24 h、2～4周的胸主動(dòng)脈縮窄導(dǎo)致心肌肥厚，均出現(xiàn)NAMPT蛋白和mRNA水平下調(diào)[7]，并伴隨心臟組織中NAD含量的下降[8]。因此，無論在基礎(chǔ)情況還是應(yīng)激狀態(tài)下，心臟組織中NAMPT都是NAD的主要決定性因素[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，在基礎(chǔ)狀態(tài)下，心臟特異性的NAMPT過表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠較對(duì)照組小鼠有更高水平的NAD含量和NAD/NADH比值，但二者的心臟表型、心臟重量、心室大小和左室收縮功能沒有差異[7]。反之，Pillai[10]的研究發(fā)現(xiàn)，NAMPT過表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)了心肌肥厚。導(dǎo)致這些差異的原因尚不明確，可能是因?yàn)镻illai的研究中NAMPT過表達(dá)的含量更高。

3 NAMPT與心臟缺血再灌注損傷

研究發(fā)現(xiàn)，NAMPT過表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠接受45 min心肌缺血及隨后24 h再灌注后，心肌梗死的范圍比對(duì)照組小鼠明顯縮小，缺血邊緣的TUNEL(原位缺口末端標(biāo)記)陽性的細(xì)胞的數(shù)目明顯減少，表明NAMPT的上調(diào)通過抑制心肌細(xì)胞凋亡保護(hù)了心臟的缺血再灌注損傷[7]。同時(shí)抑制心肌細(xì)胞中NAMPT表達(dá)顯著增加了心肌細(xì)胞凋亡的數(shù)量，并可被凋亡抑制劑Bcl-xL逆轉(zhuǎn)[7]。除此以外，NAMPT的過表達(dá)還可以保護(hù)DNA烷化劑甲基甲磺酸(引起細(xì)胞核死亡)和葡萄糖缺乏導(dǎo)致的心肌細(xì)胞死亡[11]。單獨(dú)的NAMPT抑制雖然不能顯著增加壞死細(xì)胞，但在缺乏葡萄糖或存在甲基甲磺酸的情況下顯著增加了細(xì)胞死亡[7]。以上研究一致性表明，在應(yīng)激情況下NAMPT過表達(dá)通過減少心肌細(xì)胞凋亡發(fā)揮保護(hù)性作用，NAMPT的抑制則促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡和死亡。目前已證實(shí)NAMPT保護(hù)心肌細(xì)胞的作用主要通過SIRT1實(shí)現(xiàn)。NAMPT的上調(diào)增加了細(xì)胞內(nèi)NAD和SIRT1的含量[12]。研究表明，心臟特異性的SIRT1過表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠與對(duì)照組相比，缺血再灌注導(dǎo)致的心肌梗死范圍和原位缺口末端標(biāo)記(TUNEL)陽性的細(xì)胞數(shù)目明顯減少[13]。而心臟特異性的SIRT1敲除小鼠則出現(xiàn)了更大范圍的心肌梗死和更多心肌細(xì)胞凋亡[14]。SIRT1作為一種NAD+依賴性蛋白，是NAMPT的主要下游產(chǎn)物，NAMPT-SIRT1信號(hào)通路在調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞凋亡中扮演著重要角色[15]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)NAMPT也介導(dǎo)了缺血預(yù)處理(Ischemic preconditioning，IPC)中心臟的保護(hù)作用。IPC是通過反復(fù)短暫的缺血再灌注防止心肌缺血損傷的有效手段。經(jīng)過IPC后24h的小鼠的NAMPT蛋白明顯升高，而敲除NAMPT基因的小鼠IPC誘導(dǎo)后NAMPT蛋白升高被阻止，表明NAMPT介導(dǎo)了IPC的心臟保護(hù)作用使心肌免于缺血再灌注損傷。同時(shí)外源性地給予NMN(NAMPT酶活性產(chǎn)物)或能量限制均可模擬NAMPT過表達(dá)及IPC的效果，并以SIRT1依賴的機(jī)制保護(hù)心臟免于缺血再灌注損傷[16]。

eNAMPT在調(diào)節(jié)缺血再灌注中的作用還存在一些爭(zhēng)議。大部分研究支持外源性NAMPT(eNAMPT)也發(fā)揮了保護(hù)性作用。Lim[17]發(fā)現(xiàn)在心肌再灌注時(shí)，外源性給予NAMPT通過調(diào)節(jié)PI3K和MEK1/2途徑及線粒體滲透性轉(zhuǎn)換小孔的開放，可減少心肌損傷。Xiao[18]的研究表明，使用外源性NAMPT預(yù)處理H9C2細(xì)胞能減輕過氧化氫所致細(xì)胞線粒體膜電位去極化，并活化AMPK調(diào)節(jié)P53和Bcl-2蛋白來抑制線粒體依賴的細(xì)胞凋亡途徑，從而減少H9C2凋亡[17]。另一方面，在小鼠心肌梗死模型中，Montecucco[6]用特異性的化學(xué)抑制劑FK866抑制NAMPT表達(dá)后通過下調(diào)CXCL2縮小了心肌梗死的范圍。該研究說明NAMPT在缺血再灌注損傷中似乎同時(shí)還具有不利的作用，這種有害作用是否由eNAMPT導(dǎo)致尚不清楚。由于NAMPT能被心肌細(xì)胞釋放[10]，eNAMPT和iNAMPT分別在缺血再灌注中發(fā)揮何種作用仍需進(jìn)一步研究。

4 NAMPT與心臟自噬

研究已證實(shí)NAMPT信號(hào)通路也通過促進(jìn)自噬保護(hù)了心臟免于缺血再灌血損傷。心肌缺血時(shí)自噬的抑制會(huì)導(dǎo)致程序性細(xì)胞死亡，因此自噬在心臟缺血時(shí)具有保護(hù)作用。通過檢測(cè)GFP標(biāo)記的微管相關(guān)蛋白輕鏈3(簡(jiǎn)稱LC3，是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中常見的自噬小體標(biāo)記蛋白之一)的數(shù)目或通過LC3-II(微管相關(guān)蛋白輕鏈3膜型)免疫印跡分析，shRNA干擾NAMPT表達(dá)后雖然導(dǎo)致心肌細(xì)胞中的自體吞噬體聚集、數(shù)量增加，但抑制了自噬的功能(抑制自噬體和溶酶體的結(jié)合形成自噬溶酶體)[7]。在氯奎(自噬體和溶酶體融合的抑制劑)存在的情況下，敲除NAMPT沒有觀察到自體吞噬體聚集進(jìn)一步增加[7]。P62/SQSTM1，一種能通過自噬降解的蛋白，在敲除NAMPT后聚集，而P62的mRNA水平?jīng)]有受到顯著影響[18]。這些結(jié)果表明NAMPT的下調(diào)可以抑制心肌細(xì)胞的自噬功能，而NAMPT的過表達(dá)在缺血壓力下可以通過刺激自噬保護(hù)心臟[7]。NAMPT過表達(dá)小鼠與對(duì)照小鼠相比，缺血2 h后心肌梗死的面積顯著縮小，自噬水平明顯升高，P62的聚集減少[7]。此外，在心肌細(xì)胞中SIRT1的下調(diào)也可引起LC3-II和P62的聚集，模擬了NAMPT下調(diào)的效果[7]。雙重敲除NAMPT和SIRT1在LC3-II和P62的聚集上沒有表現(xiàn)出疊加效果[7]，說明NAMPT和SIRT1通過共同的機(jī)制影響了自噬。

5 NAMPT與動(dòng)脈粥樣硬化

NAMPT能促進(jìn)血管相關(guān)細(xì)胞的增殖。血管平滑肌細(xì)胞的增殖是動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志之一，NAMPT能促進(jìn)大鼠主動(dòng)脈的平滑肌細(xì)胞增殖[19]，調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞成熟而影響血管生理功能[20]。NAMPT可上調(diào)VEGF和VEGF受體2的合成和分泌[21-22]，釋放促血管生成因子如FGF-2、MCP-1和IL-6[23, 24]，以濃度依賴的形式促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷徙、毛細(xì)血管生成。此外，NAMPT能夠通過提高基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2/9的活性降解細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)血管生成[25]。

NAMPT還能直接促進(jìn)血管的炎癥。NAMPT上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)炎癥趨化因子，包括IL-6、L-8和MCP-1及其受體CCR2[26]，通過NF-κB促進(jìn)細(xì)胞粘附分子、ICAM-1、VCAM-1、E選擇素，參與了白細(xì)胞的聚集、活化和早期動(dòng)脈粥樣硬化的事件[27]。同時(shí)促進(jìn)巨噬細(xì)胞生長(zhǎng)，延長(zhǎng)血管炎癥過程[28]。急性冠脈綜合征中，NAMPT在炎癥性巨噬細(xì)胞(M1)中含量增加，抑制NAMPT促使巨噬細(xì)胞向非炎性表型轉(zhuǎn)變[29]。外源性加入NAMPT還可刺激ERK1/2和iNOS表達(dá)增加，在內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)和血管損傷中發(fā)揮重要作用[30]。

此外，NAMPT還可誘導(dǎo)NAPDH(還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)氧化酶，增加超氧化物負(fù)離子的產(chǎn)生，增加血管的穿透性，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂[31]。NAMPT以劑量依賴的方式在大鼠系膜細(xì)胞中上調(diào)腎素、血管緊張素I和II的含量，刺激血管收縮[32]。NAMPT直接促進(jìn)巨噬細(xì)胞攝入過量膽固加速脂質(zhì)聚集，同時(shí)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞清除劑受體SR-A和CD36的表達(dá)加速了動(dòng)脈粥樣硬化的過程[33]。

NAMPT的含量可作為動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥標(biāo)志。Liu[34]等發(fā)現(xiàn)慢性冠心病、急性冠脈綜合征患者血漿NAMPT水平較對(duì)照組明顯升高，不穩(wěn)定心絞痛患者冠狀動(dòng)脈和頸動(dòng)脈粥樣斑塊中巨噬細(xì)胞中的NAMPT基因mRNA水平明顯增加，與動(dòng)脈粥樣斑塊的形成和破裂可能有關(guān)。Spiroglou[35]等證實(shí)冠狀動(dòng)脈旁脂肪組織中NAMPT的水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度呈正相關(guān)。心肌梗死中，尤其是ST抬高型心肌梗死，巨噬細(xì)胞內(nèi)和單核細(xì)胞內(nèi)NAMPT表達(dá)水平也明顯升高，提示炎癥加劇了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性[36]。

6 NAMPT與心肌肥厚、心力衰竭

Pillai[8]發(fā)現(xiàn)，藥物刺激引起的心肌肥厚和細(xì)胞內(nèi)的NAD丟失相關(guān)。體內(nèi)或體外補(bǔ)充NAD能通過活化SIRT3來抑制藥物刺激誘導(dǎo)的心肌肥厚。Cai[37]的研究發(fā)現(xiàn)，在新生的小鼠心肌細(xì)胞中，通過NMNAT過表達(dá)增加內(nèi)源性NAD含量，可抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌肥厚。

心力衰竭的發(fā)展和線粒體功能的損傷密切相關(guān)。最近Karamanlidis[38]發(fā)現(xiàn)，敲除線粒體復(fù)合物I聚集的關(guān)鍵基因Ndufs4小鼠引起了NADH(NAD的還原態(tài))的聚集和NAD/NADH比例下降，在壓力負(fù)荷下通過抑制SIRT3導(dǎo)致線粒體蛋白的超乙?；途€粒體滲透性轉(zhuǎn)換孔的開放，加速線粒體功能失調(diào)相關(guān)的心力衰竭發(fā)展[38]。同時(shí)NADH/NAD比例增加和蛋白超乙酰化均在心力衰竭及病理性心肌肥厚小鼠模型中觀察到[39]。進(jìn)一步的機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)一部分線粒體蛋白對(duì)NADH/NAD比例的變化非常敏感，線粒體功能障礙能導(dǎo)致NADH/NAD比例增加和蛋白的超乙?；剐募?duì)慢性壓力的敏感性增加。線粒體來源蘋果酸穿梭蛋白的超乙?；瘬p害了線粒體中的NADH運(yùn)輸和氧化還原平衡，導(dǎo)致能量缺乏。增加的寡霉素敏感相關(guān)蛋白乙?；龠M(jìn)了其與親環(huán)蛋白D的相互作用，使線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔開放[39]。以上兩個(gè)機(jī)制均可以基因重組NAMPT過表達(dá)和藥物性的補(bǔ)充NMN逆轉(zhuǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在主動(dòng)脈縮窄和異丙腎上腺素導(dǎo)致的病理性心肌肥厚、心力衰竭及多柔比星導(dǎo)致的心肌病小鼠模型中，給予NMN及NAMPT過表達(dá)維持NADH/NAD比例和蛋白乙?；恼？稍黾有募∈湛s力，減輕心肌肥厚，改善左室擴(kuò)張和肺水腫[39]。因此，NADH/NAD比例是線粒體功能失調(diào)和心力衰竭的治療靶點(diǎn)，外源性補(bǔ)充NAD或增加內(nèi)源型性NAD被認(rèn)為可能是心肌肥厚和心力衰竭的潛在治療手段。

血漿NAMPT(eNAMPT)在心力衰竭中的研究較少，大部分研究發(fā)現(xiàn)eNAMPT在心力衰竭中濃度升高[40]，并且發(fā)現(xiàn)在擴(kuò)張型心肌病心衰患者中，eNAMPT水平較高的患者預(yù)后較好，可能的機(jī)制是較高的NAMPT水平和抑制了促炎性細(xì)胞因子TNF-ɑ和IL-6的mRNA水平[41]。還有研究發(fā)現(xiàn)，在主動(dòng)脈縮窄的小鼠模型中，心肌細(xì)胞內(nèi)iNAMPT蛋白表達(dá)降低，但心肌內(nèi)NAD含量和SIRT1活性得以保持，而脾臟和單核細(xì)胞內(nèi)iNMAPT上調(diào)，循環(huán)中eNMAPT和NMN顯著上升。用氯屈膦酸鹽去除單核細(xì)胞后破壞了NAD和NAD依賴的SIRT1平衡狀態(tài)，導(dǎo)致主動(dòng)脈縮窄后小鼠心肌細(xì)胞對(duì)凋亡的易感性和心力衰竭的失代償，因此單核細(xì)胞來源的eNAMPT可能是心肌細(xì)胞內(nèi)合成NAD的重要來源[42]。

7 NAMPT與心肌代謝

目前缺乏NAMPT和心肌代謝的直接研究。Canto[43]發(fā)現(xiàn)用煙酰胺核糖(nicotinamideriboside，NR；NAD的前體)作為食品補(bǔ)充，小鼠增加了NAD水平并且活化SIRT1及SIRT3，避免高脂飲食引起的代謝異常。Yoshino[44]發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食和年齡導(dǎo)致的Ⅱ型糖尿病中，煙酰胺(NMN)通過SIRT1活化增加葡萄糖的不耐受和脂代謝紊亂。這些研究表明NAD和其前體對(duì)代謝有重要作用，其作用機(jī)制主要通過Sirtuins家族實(shí)現(xiàn)。NAMPT作為合成NAD限速酶，可能在心臟代謝中發(fā)揮了相似的作用，尚需更多的實(shí)驗(yàn)來證實(shí)這種假說。

8 小結(jié)與展望

NAMPT主要調(diào)節(jié)NAD含量，激活SIRT1通過抑制凋亡、刺激自噬清除、增強(qiáng)心肌細(xì)胞抵抗氧化應(yīng)激的能力，從而在心肌缺血再灌注中及其他的壓力刺激下保護(hù)心肌細(xì)胞，并通過維持NADH/NAD比例，抑制線粒體功能失調(diào)導(dǎo)致的心力衰竭。另一方面，NAMPT通過促進(jìn)血管相關(guān)細(xì)胞增殖、活化，釋放促炎細(xì)胞因子對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化產(chǎn)生不利作用。進(jìn)一步研究細(xì)胞內(nèi)、外NAMPT的不同作用，尋找可能存在的NAMPT受體，篩選不同背景下以NAMPT為作用靶點(diǎn)的藥物可能是今后的研究重點(diǎn)。

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The role of nicotinamide phosphoribosyltransferase pathway in cardiovascular disease

DOU Qingyu1reviewing RAO Li2checking

(1.Geratology Center, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China;2.Department of Cardiology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

【Abstract】The research on NAMPT is one of the hot spots in recent years. There are two forms of NAMPTin the body, intracellular NAMPT (iNAMPT) and extracellular NAMPT (eNAMPT). Intracellular NAMPT is a key enzyme for synthesizing nicotinamide adenine dinucleotide (NAD), while eNAMPT functions as a potential inflammatory cytokine in diverse biological contexts. Many studies demonstrated that NAMPT has crucial roles for cell proliferation, differentiation, apoptosis, tumor, ageing and energy metabolism by regulating NAD-dependent sirtuin-1 (SIRT1) deacetylase. This review summarizes the NAMPT gene structure, protein characteristic and its role in cardiovascular diseases, especially highlighting the crucial function of NAMPT inmyocardial ischemia, coronary atherosclerosis and heart failure.

【Key words】Nicotinamide phosphoribosyltransferase; Nicotinamide adenine dinucleotide; Sirtuin-1; Cardiovascular disease

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(81270289)；四川省科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2012SZ0028)

通訊作者：饒莉，教授，博士生導(dǎo)師，E-mail: lrlz1989@163.com

【中圖分類號(hào)】R 541

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2017.03.030

(收稿日期：2016-11-02； 編輯： 母存培)