選擇性五羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）
廣州流花橋醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 心理咨詢門診 虞容豪
選擇性五羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）屬第二代抗抑郁藥，已被證實是安全、有效和易于耐受的藥物，故越來越廣泛地被應(yīng)用于臨床 ，在許多國家已經(jīng)成為治療抑郁癥的首選藥物。迄今為止尚未證明SSRIs之間在療效方面有顯著的差別，但由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)相差較大，反映在它們所致的不良反應(yīng)以及藥物間的相互作用的質(zhì)與量也互不相同；而其對肝臟藥酶細胞色素CYP（也稱P450）酶的抑制作用的大小則決定了不同藥物在發(fā)生藥物相互作用的可能性方面的顯著差異。因此，有必要了解SSRIs及其不同成員的作用特點，以指導(dǎo)臨床用藥。
一、常用的SSRIs：
包括氟西?。╢luoxetine），帕羅西?。≒aroxetine），氟伏沙明（fluvoxamine），舍曲林（sertraline）,和西酞普蘭（citalopram），上述各種SSRI研制廠家分別為Lilly（禮來），SmithKline－Beecham（史克必成），Solvay（蘇威），Pfizer（輝瑞）和Lundbeck（靈北）。
二、SSRIs的適應(yīng)癥：
1、主要為抑郁癥和強迫癥，及各種伴有抑郁和強迫癥狀的疾??；
2、焦慮癥，尤其是驚恐障礙；
3、其它：如神經(jīng)性貪食、慢性疼痛、成癮性行為、癡呆相關(guān)的行為障礙、慢性疲勞綜合征、精神分裂癥的陰性癥狀以及早泄等，當大劑量使用時可能還有減肥功效。
三、SSRIs的用法：
1、氟西?。嚎诜?0-40mg/d,每日一次，最高80mg/d；
2、帕羅西?。嚎诜?0-30mg/d,每日一次；
3、氟伏沙明：口服100-200mg/d,每日1-2次，最高300mg/d；
4、舍曲林：口服50mg/d,每日一次，最高200mg/d；
5、西酞普蘭：口服40mg/d,每日一次，最高120mg/d。
四、 SSRIs較其它抗抑郁藥物的主要特點：
1、抗抑郁療效與三環(huán)類抗抑郁藥相當（表1）；
表1 SSRIs與TCAs治療抑郁癥的療效比較
|
|
| 有效率（%） |
| |
|
| 例數(shù) | 藥物組 | 對照組 | P 值 |
| SSRIs | 5159 | 66.5 | 38.1 | <0.0001 |
| TCAs | 2216 | 62.8 | 35.9 | <0.0001 |
2、具抗焦慮作用；
3、起效較快，具有廣譜的治療活性；
4、每天只服一次，劑量易掌握，一般起始劑量即為有效劑量或維持劑量；
5、可長期用于預(yù)防抑郁癥惡化、復(fù)發(fā)的維持治療；
6、不良反應(yīng)較輕而少。
7、與三環(huán)類抗抑郁藥（TCA）相比（表2）：
表2 S SRIs與TCAs 的安全性和耐受性比較
|
|
| SSRIs | TCAs |
| 安全性 | 過量時致死危險性 | 低 | 高 |
| 與酒精的協(xié)同作用 | 低 | 高 | |
| 耐受性 | 抗膽堿能副作用 | 低 | 高 |
| 抗組織胺副作用 | 低 | 高 | |
| 抗α1受體副作用 | 低 | 高 | |
| 5-HT副作用 | 高 | 低 |
1) 對抑郁所致的睡眠障礙有效，且不會導(dǎo)致白晝精神運動障礙； 2) 治療雙相抑郁癥時發(fā)生躁狂癥的傾向較小； 3) 無明顯的抗膽堿能作用； 4) 無心臟毒性，不會引起體位性低血壓； 5) 不影響食欲，不增加體重； 6) 具有較少的藥物相互作用； 7) 不產(chǎn)生藥物依賴性或明顯的戒斷癥狀； 8) 藥物過量時危險性很小。
8、與單胺氧化酶抑制劑（MAO）相比：
1) 無發(fā)生高血壓危象的危險；2) 不影響食欲，不增加體重；3) 具有較少的藥物相互作用；4) 藥物過量時危險性很小。
五、SSRIs之間的相似性：
1、療效相似（表3）：
表3 SSRIs治療抑郁癥的近期療效比較
|
| 有效率（%） |
| |
|
| 藥物組 | 對照組 | P 值 |
| 氟西汀 | 60 | 33 | <0.001 |
| 氟伏沙明 | 67 | 42 | <0.01 |
| 帕羅西汀 | 65 | 36 | <0.001 |
| 舍曲林 | 79 | 48 | <0.001 |
2、劑量效應(yīng)曲線很平坦；
3、抑制5-HT再攝取的作用強度相似（表4）；
表4 SSRIs劑量、血藥濃度與5-HT再攝取抑制作用
| SSRIs | 劑量(mg/d) | 血藥濃度(ng/ml) | 半數(shù)抑制量(IC50) | 抑制5-HT再攝取(%) |
| 氟西汀 | 20 | 200 | 6.8* | 80 |
| 帕羅西汀 | 20 | 40 | 0.29 | 80 |
| 氟伏沙明 | 200 | 250 | 3.8 | 70 |
| 舍曲林 | 50 | 20 | 0.19 | 80 |
| 西酞普蘭 | 40 | 60 | 1.5 | 60 |
*氟西汀的活性代謝產(chǎn)物去甲氟西汀的IC50為3.8。
六、SSRIs的臨床藥代動力學(xué)：
1、SSRIs的主要藥代動力學(xué)參數(shù)（表5）：
表5 SSRIs臨床應(yīng)用的主要藥代動力學(xué)參數(shù)
|
| 藥物代謝的 自我抑制作用 | 半衰期（天） | 達穩(wěn)態(tài)血藥 濃度時間（天） |
| 氟西汀 | 有 | 2-4(7-15*) | 14(60*) |
| 帕羅西汀 | 有 | 1 | 4-5 |
| 氟伏沙明 | 弱 | 0.5-1 | 3-5 |
| 舍曲林 | 無 | 1 | 4-5 |
| 西酞普蘭 | 無 | 1.5 | 6-7 |
*為氟西汀的活性代謝產(chǎn)物去甲氟西汀的參數(shù)。
2、 SSRIs多次服用時半衰期（T1/2）的變化（表6）：
表6 單次及多次服用SSRIs時半衰期（T1/2）的變化
|
| 單次（T1/2） | 多次（T1/2） | 半衰期的變化（%） |
| 氟西汀 | 46h | 137h | 升200 |
| 帕羅西汀 | 10h | 21h | 升110 |
| 氟伏沙明 | 15h | 22h | 升47 |
| 舍曲林 | 26h | 26h | 無 |
| 西酞普蘭 | 33h | 33h | 無 |
3、年齡、性別對SSRIs血藥濃度的影響：年齡因素影響程度依次為西酞普蘭> 帕羅西汀≥氟西汀>舍曲林≥氟伏沙明，老年人西酞普蘭、帕羅西汀、氟西汀加其代謝產(chǎn)物去甲氟西汀的血藥濃度要比年輕人高約100%，而舍曲林和氟伏沙明的血藥濃度則無明顯年齡差異。老年女性用舍曲林其血藥濃度比年輕男性高近40%，而女性用氟伏沙明則血藥濃度比男性要高約50%。
七、SSRIs的不良反應(yīng)：
1、 SSRIs不良反應(yīng)的發(fā)生率與劑量正相關(guān)，主要有5-HT能副作用，包括失眠、焦慮、激動或嗜睡等神經(jīng)精神癥狀，厭食、惡心、腹瀉、便秘等胃腸道癥狀；射精障礙、性欲減退等性功能障礙；尿頻、尿急、排尿困難等膀胱功能障礙以及頭痛、頭暈、氣短、疲乏、出汗、肢體震顫和口干等。
2、四種SSRIs的主要不良反應(yīng)比較（表7）：
表7 五種SSRIs的主要不良反應(yīng)比較
| 氟西汀 | 帕羅西汀 | 氟伏沙明 | 舍曲林 | 西酞普蘭 |
| 失眠、焦慮 | 性功能障礙 | 惡心 | 腹瀉 | 惡心、嘔吐 |
| 頭痛 | 膀胱功能障礙 | 嗜睡 | 震顫 | 頭痛 |
| 厭食 | 疲乏 | 便秘 | 口干 | 出汗 |
| 氣短 | 頭暈 | 厭食 |
| 口干 |
|
| 出汗 |
|
| 震顫 |
|
|
|
|
| 失眠 |
3、 SSRIs的其它不良反應(yīng)：SSRIs治療雙相抑郁癥時轉(zhuǎn)躁狂的發(fā)生率約為1%；大劑量時可誘發(fā)癲癇。
八、SSRIs與其它藥物的相互作用：
1、SSRIs與中樞神經(jīng)抑制劑和乙醇：除舍曲林外，可增強中樞抑制作用，使警覺性減弱可能給駕駛員和機器操作者帶來危險，應(yīng)重視。
2、SSRIs與MAOIs合用：出現(xiàn)5-羥色胺能綜合征，禁用。停MAO與始用SSRIs間至少應(yīng)間隔2周，而停SSRIs與始用MAO間至少應(yīng)間隔2周（除氟西汀應(yīng)間隔5周外）。
3、SSRIs與卡馬西平合用：除舍曲林外，卡馬西平血藥濃度增加，應(yīng)監(jiān)測卡馬西平血藥濃度，減低卡馬西平用量。
4、SSRIs與口服抗凝藥合用：抗凝作用增強而易致出血，應(yīng)定期查凝血機制，調(diào)整口服抗凝藥。
5、SSRIs與鋰鹽或色氨酸合用：出現(xiàn)5-羥色胺能綜合征，慎用。
6、帕羅西汀、氟西汀和舍曲林與其它高血漿蛋白結(jié)合率的藥物（如氟哌啶醇和洋地黃類）合用：帕羅西汀、氟西汀和舍曲林的游離血藥濃度升高，應(yīng)予重視。
7、氟西汀與TCAs合用：兩者血藥濃度均增高，致發(fā)生癲癇的危險以及不良反應(yīng)增加，需加強監(jiān)護，必要時調(diào)整劑量。
8、氟西汀與苯妥英鈉合用：苯妥英鈉血藥濃度增高，應(yīng)監(jiān)測苯妥英鈉血藥濃度，必要時減少用量。
9、帕羅西汀與苯妥英鈉合用：帕羅西汀血藥濃度下降，需注意監(jiān)護。
10、帕羅西汀與抗精神病藥合用：可致心律失常，應(yīng)予重視。
11、氟伏沙明與TCAs合用：兩者血藥濃度均增高，致發(fā)生癲癇的危險以及不良反應(yīng)增加，需加強監(jiān)護，必要時調(diào)整劑量。
12、氟伏沙明與普奈洛爾合用：普奈洛爾血藥濃度增高，應(yīng)監(jiān)測普奈洛爾血藥濃度，必要時減少用量。
13、氟伏沙明與茶堿類藥物合用：茶堿血藥濃度升高，需加強監(jiān)護，必要時調(diào)整劑量。
