問題：術(shù)后應(yīng)該何時開始進行營養(yǎng)支持，營養(yǎng)支持方式如何？
推薦9a：無法自主經(jīng)口進食的高營養(yǎng)風(fēng)險患者，應(yīng)該在術(shù)后24 h內(nèi)開始EN支持(證據(jù)級別：中；有條件推薦)。
推薦9b：術(shù)后營養(yǎng)支持首選EN，EN比PN能降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、縮短住院時間，但耐受性差(證據(jù)級別：中；強烈推薦)。
推薦9c：具有營養(yǎng)支持指征但不宜或不能耐受EN患者應(yīng)及早給予PN；如果EN攝入的能量和蛋白質(zhì)<>
證據(jù)及評價：手術(shù)后早期EN的重要性不僅僅是提供營養(yǎng)底物，更重要的意義在于降低機體高分解代謝反應(yīng)和胰島素抵抗，減少炎性因子釋放、促進合成代謝和機體恢復(fù)，維護腸黏膜屏障及免疫功能，防止腸道細菌移位。大量臨床研究結(jié)果顯示，術(shù)后早期EN有助于改善營養(yǎng)狀態(tài)、促進切口愈合、減少并發(fā)癥、縮短住院時間。
手術(shù)后患者開始EN的時機基于兩類研究的證據(jù)，早期EN比推遲EN及早期EN比標(biāo)準治療。多項ERAS指南推薦各種類型手術(shù)患者術(shù)后應(yīng)鼓勵早期經(jīng)口飲食，并根據(jù)患者耐受程度逐漸加量[58,59,60]。該領(lǐng)域迄今共有7項Meta分析的結(jié)果表明術(shù)后24 h內(nèi)進食較禁食患者吻合口破裂、誤吸等并發(fā)癥發(fā)生率不僅不會增加，臨床結(jié)局反而能夠獲益。Lewis等[61]通過一項納入11項RCT共837例胃腸道手術(shù)患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后早期ONS或EN并未增加吻合口破裂發(fā)生率，而且能降低感染并發(fā)癥發(fā)生率和住院時間，但術(shù)后嘔吐發(fā)生率有所增加。Zhuang等[62]對結(jié)直腸手術(shù)患者進行Meta分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后24 h內(nèi)進食或EN比排氣后進食降低了術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率，縮短了住院時間。Zhong等[11]對15篇RCT共3 831例外科患者進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)支持能降低感染和非感染性并發(fā)癥發(fā)生率，縮短住院時間，但病死率和住院費用并無明顯差異。另一方面，Koretz和Lipman[63]發(fā)現(xiàn)早期EN僅能減少感染并發(fā)癥發(fā)生率，并不能改善病死率和住院時間。我們對既往的Meta分析進行分析，發(fā)現(xiàn)其納入的相關(guān)文獻較混雜且重復(fù)文獻較多；因此，重新篩選文獻對術(shù)后早期進食或EN和延遲進食或EN對外科手術(shù)患者臨床結(jié)局的作用進行Meta分析，納入標(biāo)準：(1)手術(shù)類型：各類型手術(shù)；(2)針對人群：成人患者，不包括兒童及老年人；(3)人群特點：標(biāo)準人群，部分研究未描述患者營養(yǎng)狀況；(4)時間及方式：術(shù)后24 h內(nèi)通過腸內(nèi)途徑進食(包括經(jīng)口、胃腸營養(yǎng)管、造瘺置管等方式)，與傳統(tǒng)術(shù)后進食(排氣后逐步過渡至正常飲食)進行比較；共納入29篇RCT，結(jié)果顯示，術(shù)后24 h內(nèi)開始進食或EN不會增加吻合口瘺發(fā)生率(RR＝0.87，95%CI：0.78～0.97，P＝0.10)，可降低總體并發(fā)癥發(fā)生率(RR＝0.72，95%CI：0.49～1.06，P＝0.01)，縮短住院時間(MD＝-1.07 d，95%CI：-1.34～-0.79，P＝0.00)，病死率無差異(RR＝1.08，95%CI：0.63～1.87，P＝0.77)。
手術(shù)后營養(yǎng)支持方式同樣首選EN，EN較PN具備優(yōu)勢的證據(jù)在術(shù)前部分中已闡明，對術(shù)后患者來說也是如此。Bozzetti等[64]發(fā)現(xiàn)，胃腸道手術(shù)后EN較PN能降低并發(fā)癥發(fā)生率和住院時間，病死率及術(shù)后排氣時間也有降低趨勢。Peng等[55]對食管癌患者食管切除術(shù)后應(yīng)用EN或PN進行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)后早期EN較PN能明顯減少術(shù)后肺部并發(fā)癥和吻合口瘺的發(fā)生，且能提高術(shù)后血清蛋白濃度。Moore等[65]對高風(fēng)險外科患者術(shù)后早期應(yīng)用EN和PN的療效進行Meta分析，結(jié)果顯示EN能明顯降低膿毒癥發(fā)生率。
盡管術(shù)后早期EN對臨床結(jié)局的益處已經(jīng)被證實，但值得注意的是，許多范圍廣泛、操作復(fù)雜的手術(shù)后早期，患者血流動力學(xué)不穩(wěn)定、內(nèi)環(huán)境紊亂、胃腸道功能嚴重受損，早期EN往往難以實施，或者單純EN難以滿足機體對能量和蛋白質(zhì)的需求，而長時間的能量及蛋白質(zhì)負平衡將會增加并發(fā)癥發(fā)生率和病死率，此時聯(lián)合應(yīng)用PN可改善臨床結(jié)局。Nagata等[66]發(fā)現(xiàn)胰十二指腸切除術(shù)患者單獨應(yīng)用EN時中斷率較高，導(dǎo)致能量和蛋白質(zhì)攝入不足，而EN與PN聯(lián)合應(yīng)用耐受性良好，可提高胰島素敏感性，從而獲得最佳臨床治療效果。國內(nèi)也有相似的研究，結(jié)果顯示術(shù)后EN聯(lián)合PN比單獨應(yīng)用PN感染并發(fā)癥減少、住院時間縮短、胃排空障礙發(fā)生率降低[67,68,69]。因此，當(dāng)EN攝入不足時應(yīng)聯(lián)合PN，而無法通過胃腸道途徑提供營養(yǎng)支持的患者應(yīng)及時應(yīng)用PN。一項包含ICU患者的大型觀察性研究結(jié)果顯示，在高營養(yǎng)風(fēng)險患者中，能量供應(yīng)量≥80%目標(biāo)需求量與最低病死率相關(guān)，臨床上應(yīng)根據(jù)患者的耐受性決定增加EN供應(yīng)量的速度和積極度，不足部分通過PN補充[70]。因此，對于高營養(yǎng)風(fēng)險患者，如果無法實施EN或EN無法滿足機體能量及蛋白質(zhì)需求時，應(yīng)盡快啟動PN，補充PN比標(biāo)準治療對這些患者更有益，這個結(jié)論亦被其他多個Meta分析的結(jié)果證實。盡管如此，對于術(shù)后患者何時開始應(yīng)用補充性PN仍需要更多大型臨床研究來提供證據(jù)。
問題：哪些患者需要特殊類型營養(yǎng)制劑或藥理營養(yǎng)素？
推薦10a：大多數(shù)手術(shù)患者能從免疫增強型EN制劑中獲益。免疫增強型EN制劑能減少術(shù)后感染并發(fā)癥、縮短住院時間，但對病死率無明顯影響(證據(jù)級別：低；有條件推薦)。
推薦10b：有膿毒癥或血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者不推薦使用含精氨酸的免疫增強型EN制劑(證據(jù)級別：低；有條件推薦)。
證據(jù)及評價：免疫增強型EN制劑是在標(biāo)準型EN制劑基礎(chǔ)上添加谷氨酰胺、精氨酸、ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3 polyunsaturated fatty acids，ω-3PUFA)、核苷酸或抗氧化營養(yǎng)素等特殊營養(yǎng)物質(zhì)，利用這些物質(zhì)的藥理作用達到調(diào)節(jié)機體代謝和免疫功能的目的。迄今為止關(guān)于免疫增強型EN制劑在外科患者中應(yīng)用的Meta分析共有15項，絕大多數(shù)研究結(jié)果提示其可改善患者免疫功能、降低感染性并發(fā)癥發(fā)生率、縮短住院時間、改善臨床預(yù)后[71,72,73,74,75]。Osland等[71]對21項RCT共2 005例患者進行Meta分析，結(jié)果顯示圍手術(shù)期或術(shù)后使用免疫增強型EN制劑較標(biāo)準EN制劑能減少感染并發(fā)癥和住院時間，降低吻合口破裂發(fā)生率，但單獨于術(shù)前使用未見明顯獲益，病死率無差異。Hegazi等[72]研究發(fā)現(xiàn)，免疫增強型EN制劑較常規(guī)飲食能減少感染并發(fā)癥發(fā)生率，縮短住院時間。Song等[73]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，胃腸道腫瘤患者術(shù)前、術(shù)后或圍手術(shù)期使用免疫增強型EN制劑較標(biāo)準EN制劑能減少術(shù)后感染和非感染性并發(fā)癥，縮短住院時間。Lei等[74]對7項RCT共501例肝移植患者進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期應(yīng)用免疫增強型EN制劑較標(biāo)準EN制劑能減少感染并發(fā)癥和住院時間，但并不能降低病死率和排斥反應(yīng)。Wong和Aly[75]對19項RCT共2 016例上消化道手術(shù)患者進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)后使用免疫增強型EN制劑能減少切口感染并發(fā)癥和住院時間，但其他并發(fā)癥發(fā)生率和病死率無明顯差異。最近的2項RCT的結(jié)果也證實，圍手術(shù)期免疫增強型EN制劑較標(biāo)準EN制劑能明顯減少切口感染并發(fā)癥[76,77]。因此，美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會腫瘤指南、歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會指南和ERAS指南均推薦圍手術(shù)期應(yīng)用免疫增強型營養(yǎng)制劑。
盡管如此，近年來多項設(shè)計良好的研究結(jié)果卻顯示，免疫增強型EN制劑對食管、胃切除術(shù)或肝切除、肝移植患者并無益處[78,79,80]，甚至?xí)又啬承┗颊?如嚴重感染、感染性休克)的病情。為此，免疫增強型EN制劑被建議慎用于血流動力學(xué)不穩(wěn)定的膿毒癥患者，以免造成免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)紊亂。事實上，產(chǎn)生上述結(jié)果是因為某些免疫增強型EN制劑中精氨酸含量過高。精氨酸作為一氧化氮合成的底物，可增加一氧化氮合成，進而促進感染、炎癥狀況下血管舒張、氧化應(yīng)激損害增加，加重血流動力學(xué)不穩(wěn)定和器官衰竭[81]。因此，最新的美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會重癥指南認為，對于嚴重膿毒癥患者不應(yīng)常規(guī)使用含精氨酸的免疫增強型EN制劑[82]。
推薦11a：需長時間全PN支持的患者可通過添加谷氨酰胺獲益(證據(jù)級別：中；有條件推薦)。
推薦11b：嚴重肝功能不全或腎功能衰竭患者，以及血流動力學(xué)不穩(wěn)定的不易復(fù)蘇的休克患者，無論是EN還是PN均不推薦添加谷氨酰胺(證據(jù)級別：低；有條件推薦)。
證據(jù)及評價：谷氨酰胺是機體中含量最豐富的氨基酸，約占總游離氨基酸的50%，是合成氨基酸、蛋白質(zhì)、核酸和許多其他生物分子的前體物質(zhì)，在肝、腎、小腸和骨骼肌代謝中起重要調(diào)節(jié)作用，是在機體內(nèi)各器官間轉(zhuǎn)運氨基酸和氮的主要載體，也是所有快速增殖細胞如小腸黏膜細胞、淋巴細胞等生長、修復(fù)特需的能源物質(zhì)，對維護腸道黏膜結(jié)構(gòu)和功能的完整性起著十分重要的作用。手術(shù)創(chuàng)傷、燒傷、感染等應(yīng)激狀態(tài)下，血漿與骨骼肌內(nèi)谷氨酰胺含量明顯下降，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成障礙、腸黏膜萎縮、免疫機能受損。此時補充外源性谷氨酰胺可通過增加血漿和肌肉中谷氨酰胺濃度，促進蛋白質(zhì)合成，改善機體免疫抑制狀態(tài)，減輕氧化應(yīng)激損害，調(diào)控細胞因子、炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，防止腸黏膜萎縮，減少腸道細菌及內(nèi)毒素移位，從而改善患者的臨床結(jié)局。
有關(guān)谷氨酰胺的研究由來已久，大量的臨床研究及Meta分析結(jié)果均顯示，PN中添加谷氨酰胺可促進外科患者術(shù)后正氮平衡、降低感染性并發(fā)癥發(fā)生率、縮短住院時間、提高生存率[83,84,85,86,87]。Sandini等[88]針對PN＋谷氨酰胺在大型擇期腹部手術(shù)患者中作用的Meta分析共納入19項RCT共1 243例患者，結(jié)果顯示添加谷氨酰胺對總體病死率和感染并發(fā)癥發(fā)生率無影響，但能縮短住院時間。同樣，Bollhalder等[89]對外科及重癥患者的Meta分析結(jié)果也顯示，PN＋谷氨酰胺可降低感染并發(fā)癥發(fā)生率和住院時間，并有降低病死率的趨勢。但最近的數(shù)個多中心RCT結(jié)果顯示，胃腸道、血管、心臟等術(shù)后重癥患者PN時添加谷氨酰胺對病死率、感染并發(fā)癥發(fā)生率及住院時間無明顯影響[90,91]。盡管如此，目前國際上絕大多數(shù)營養(yǎng)學(xué)會和機構(gòu)均推薦對需要PN支持的手術(shù)患者添加谷氨酰胺，以利于改善臨床結(jié)局。
有關(guān)外科重癥患者PN時是否應(yīng)添加谷氨酰胺，近年來數(shù)項RCT或Meta分析的結(jié)果并不一致。Wischmeyer等[92]報告的Meta分析納入26項RCT共2 484例重癥患者，結(jié)果顯示PN中添加谷氨酰胺能降低住院期間病死率及感染并發(fā)癥發(fā)生率，減少住院時間和ICU停留時間。Chen等[93]對PN添加谷氨酰胺在重癥患者中的作用進行Meta分析，結(jié)果顯示添加谷氨酰胺能降低院內(nèi)感染率，對住院時間及病死率無影響。REDOX研究的結(jié)果顯示，對于存在多器官功能衰竭或血流動力學(xué)不穩(wěn)定需要升壓藥支持的休克患者，應(yīng)用較高劑量谷氨酰胺(>0.5g·kg-1·d-1)可能有潛在不良影響[94]。Pasin等[95]對重癥患者PN時添加谷氨酰胺的效果進行Meta分析，納入5項RCT共2 463例患者，結(jié)果顯示添加谷氨酰胺較無添加者病死率升高(35%比31%)，但對單中心1 645例患者的分析結(jié)果卻顯示，添加谷氨酰胺可以降低病死率(20%比23%)。最近Oldani等[96]報告的Meta分析結(jié)果顯示，重癥患者PN時添加谷氨酰胺未能降低住院期間病死率、ICU病死率及感染并發(fā)癥發(fā)生率。有學(xué)者認為，上述結(jié)果的差異與補充谷氨酰胺導(dǎo)致血漿氨基酸譜失衡、疾病的嚴重程度(如休克、多器官功能衰竭)及是否存在谷氨酰胺缺乏有關(guān)[97]。
van Zanten等[98]對EN中添加谷氨酰胺用于重癥患者營養(yǎng)支持的效果進行Meta分析，納入11項RCT共1 079例患者，結(jié)果顯示與標(biāo)準EN相比，住院期間病死率、感染并發(fā)癥和ICU停留時間并無差異，但能縮短總住院時間。在燒傷患者中，EN中添加谷氨酰胺能降低住院期間病死率、縮短住院時間。McClave等[82]對EN中添加谷氨酰胺是否能改善外科重癥患者的臨床結(jié)局進行Meta分析，納入5篇RCT共558例包含創(chuàng)傷、燒傷及各種外科疾病的ICU患者，并未發(fā)現(xiàn)其在病死率、感染、住院時間上產(chǎn)生獲益。因此，美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會在其最新的重癥指南中并不推薦在對重癥患者應(yīng)用EN或PN時常規(guī)添加谷氨酰胺[82]。
推薦12a：大多數(shù)需要PN的外科患者可以通過補充ω-3PUFA獲益(證據(jù)級別：低；有條件推薦)。
推薦12b：PN中應(yīng)用ω-3PUFA可改善外科重癥患者的臨床結(jié)局(證據(jù)級別：中；強烈推薦)。
證據(jù)及評價：臨床證據(jù)表明，PN時補充ω-3PUFA可改善擇期手術(shù)、多發(fā)傷、腦外傷、腹部大手術(shù)及冠狀動脈旁路移植術(shù)患者的預(yù)后。此外，嚴重創(chuàng)傷、感染及急性呼吸窘迫綜合征等重癥患者，補充ω-3PUFA有助于改善應(yīng)激后炎癥反應(yīng)、器官功能，減少機械通氣時間、ICU停留時間和住院時間，降低并發(fā)癥發(fā)生率及病死率。研究結(jié)果表明，ω-3PUFA可通過改變細胞膜磷脂構(gòu)成、增加膜流動性，影響細胞膜上受體的空間構(gòu)象和離子通道，進而影響細胞功能分子的合成、抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。此外，ω-3PUFA調(diào)節(jié)類二十烷酸、細胞因子的合成，調(diào)控基因、信號分子和轉(zhuǎn)錄因子的表達，改變脂筏的脂肪酸組成及結(jié)構(gòu)，影響各種炎癥介質(zhì)、細胞因子的合成及白細胞的活性，從而減少炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放，促進巨噬細胞的吞噬功能，具有抗炎、改善機體免疫機能的作用。此外，ω-3PUFA還參與細胞代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)受體介導(dǎo)的多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括跨膜受體介導(dǎo)、核受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終影響基因表達，引起細胞代謝、增殖、分化、凋亡等一系列的改變。
多項臨床研究結(jié)果顯示，腹部手術(shù)后患者補充魚油脂肪乳劑，有助于改善應(yīng)激后炎癥反應(yīng)及肝臟、胰腺功能，減少術(shù)后機械通氣時間、縮短住院時間、降低再入ICU率及病死率。對于膿毒癥患者，ω-3PUFA可通過調(diào)節(jié)炎性因子合成，降低感染率、ICU停留時間及總住院時間，提高生存率[99,100,101]。Meta分析結(jié)果顯示，外科患者PN中添加魚油能減少感染并發(fā)癥，縮短住院時間和ICU停留時間[102,103]。我們通過文獻檢索發(fā)現(xiàn)上述的臨床研究及Meta分析時間較早，納入的研究異質(zhì)性大，混雜了各類重癥患者；因此，重新篩選文獻對術(shù)后PN時添加ω-3PUFA對外科手術(shù)患者臨床結(jié)局的作用進行Meta分析。納入標(biāo)準：(1)手術(shù)類型：各類型手術(shù)；(2)針對人群：成人患者，不包括兒童及老年人；(3)人群特點：標(biāo)準人群，其中部分研究未作營養(yǎng)評定；(4)營養(yǎng)支持時間：術(shù)后；(5)營養(yǎng)支持方式：添加魚油的PN，與添加長鏈脂肪乳或中-長鏈脂肪乳或二者皆有(等熱等氮)的PN；共納入19篇RCT，結(jié)果顯示，PN時添加魚油能使患者在感染并發(fā)癥發(fā)生率(RR＝0.55，95%CI：0.41～0.73，P＝0.000)、住院時間(MD＝-1.42 d，95%CI：-2.46～-0.38，P＝0.007)方面獲益，對病死率(RR＝1.18，95%CI：0.56～2.48，P＝0.66)無明顯影響。
ω-3PUFA另一值得關(guān)注的效應(yīng)是其對器官的保護作用和對重癥患者的效果。多項研究結(jié)果表明，ω-3PUFA可降低肺動脈壓，改善肺血管通透性及肺功能，可明顯改善敗血癥和急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征患者的氧合作用，降低急性呼吸窘迫綜合征病死率，縮短機械通氣時間與ICU停留時間，改善預(yù)后[104]。多項針對重癥及外科患者PN中添加魚油的Meta分析結(jié)果也顯示，重癥患者PN時添加魚油是安全的，能明顯降低感染并發(fā)癥發(fā)生率，縮短住院時間及ICU停留時間，但對病死率無影響[105,106,107,108]。因此，美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會在最新的重癥指南中也推薦重癥患者需要PN支持時應(yīng)添加ω-3PUFA[82]。
值得注意的是，ω-3PUFA改善預(yù)后的效果具有劑量依賴性，同時其作用還與疾病的嚴重程度和應(yīng)用時機有關(guān)。目前大多數(shù)專家建議ω-3PUFA應(yīng)盡可能在疾病及應(yīng)激的早期使用，推薦劑量為0.10～0.20 g·kg-1·d-1。
