1. 文章來(lái)源
劍橋大學(xué)Kang Zhang教授團(tuán)隊(duì)與海內(nèi)外多所知名高校合作于2020年2月在PNAS雜志上聯(lián)合發(fā)表題為“Impaired lipid metabolism by age-dependent DNA methylationalterations accelerates aging”的文章，報(bào)道了脂肪酸延長(zhǎng)酶2（Elovl2）可通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝促進(jìn)衰老，為抗衰老治療提供策略。
2. 研究背景及科學(xué)問(wèn)題
衰老是一個(gè)不可避免和逆轉(zhuǎn)的生命過(guò)程，其中一個(gè)特征是組織和器官功能的逐漸衰退[1]。表觀遺傳的改變通過(guò)整合環(huán)境信號(hào)來(lái)調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達(dá)及下游生命過(guò)程，在衰老過(guò)程中起著關(guān)鍵作用[2,5]。近年來(lái)諸多研究描述了衰老和DNA甲基化水平之間的整體關(guān)系[4]。衰老過(guò)程中，表觀遺傳改變和代謝之間存在密切的聯(lián)系[5]。Elovl2基因參與催化多不飽和脂肪酸(PUFA)的合成，不僅與糖尿病息息相關(guān)，與衰老的關(guān)系尤為密切[5]。而且，Elovl2的甲基化狀態(tài)與70%的“衰老的表觀遺傳時(shí)鐘”相關(guān)[5]。然而，Elovl2缺失對(duì)衰老的影響，以及Elovl2甲基化導(dǎo)致衰老的下游機(jī)制仍不清楚。
3. 重要發(fā)現(xiàn)
1) 脂代謝基因Elovl2是衰老的標(biāo)志
首先，作者通過(guò)生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，Elovl2甲基化位點(diǎn)與生物年齡的相關(guān)性最顯著，這與之前諸多研究一致。此外，Elovl2在人成纖維細(xì)胞模型和小鼠模型中均表現(xiàn)出保守的甲基化增加和表達(dá)減少模式。作者借助H2O2處理人成纖維細(xì)胞建立衰老模型，發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞衰老和DNA損傷修復(fù)過(guò)程中，Elovl2的DNA甲基化是受染色質(zhì)域解旋酶DNA結(jié)合蛋白4 （CHD4）介導(dǎo)的。此外，作者通過(guò)CRISPR-Cas9獲得Elovl2敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)該小鼠衰老過(guò)程顯著加速，而且脂質(zhì)和能量代謝發(fā)生紊亂。相反，通過(guò)飲食補(bǔ)充PUFAs可以部分挽救Elovl2基因敲除小鼠衰老的表型。
2)Elovl2缺失導(dǎo)致小鼠慢性炎癥、細(xì)胞衰老和成年干細(xì)胞衰竭
已有研究表明PUFAs作為炎癥抑制劑的前體，可以調(diào)節(jié)炎癥。作者通過(guò)比較Elovl2?/?小鼠(?/?Y)與野生型小鼠(WT-O)的炎癥狀況，發(fā)現(xiàn)Elovl2缺失的小鼠中，內(nèi)源性或外源性炎癥刺激會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥。眾所周知，慢性炎癥會(huì)導(dǎo)致組織纖維化和內(nèi)源性干細(xì)胞/祖細(xì)胞庫(kù)衰竭，作者發(fā)現(xiàn)Elovl2缺失也會(huì)導(dǎo)致干細(xì)胞衰竭和組織功能喪失，進(jìn)而加速衰老。此外，對(duì)?/?Y與WT-O小鼠的RNA-Seq分析顯示Elovl2缺失會(huì)導(dǎo)致多種代謝及衰老相關(guān)通路基因表達(dá)異常。
3) Elovl2缺失導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線(xiàn)粒體功能障礙，干擾脂質(zhì)合成
RNA-Seq結(jié)果以及諸多研究表明線(xiàn)粒體以多種方式參與衰老過(guò)程。為了探討Elovl2缺失是否會(huì)促進(jìn)衰老誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線(xiàn)粒體功能障礙，作者測(cè)量了?/?Y與WT-O小鼠肝組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平和線(xiàn)粒體功能，發(fā)現(xiàn)?/?Y小鼠ER的應(yīng)激標(biāo)記及HSPA5等mRNA與蛋白水平均上調(diào)。這提示著Elovl2功能受損后，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加，引起線(xiàn)粒體功能障礙，干擾脂質(zhì)合成，加速衰老過(guò)程。
4) 人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPEs）中Elovl2缺失引起老年性黃斑變性（AMD）
作者將AMD作為衰老信號(hào)水平觀察的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)人RPE細(xì)胞中Elovl2缺失可引起AMD。此外，Elovl2缺失會(huì)導(dǎo)致脂肪酸積累，從而引發(fā)慢性?xún)?nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線(xiàn)粒體功能障礙。NAD+前體煙酰胺(維生素B3)可恢復(fù)線(xiàn)粒體功能，作者通過(guò)煙酰胺處理Elovl2缺失的人RPE細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)恢復(fù)線(xiàn)粒體活性可挽救因Elovl2缺失引起的人RPE細(xì)胞AMD表型。
4. 對(duì)領(lǐng)域貢獻(xiàn)
該研究揭示表觀遺傳-脂代謝軸調(diào)控衰老的機(jī)制，即表觀遺傳的改變會(huì)導(dǎo)致衰老過(guò)程中脂質(zhì)代謝發(fā)生改變。該研究一方面解釋了表觀遺傳和脂代謝影響衰老的分子機(jī)制，另一方面為抗衰老治療提供策略。
5. 存在問(wèn)題與分析
表觀遺傳改變是衰老的標(biāo)志之一。該研究發(fā)現(xiàn)表觀遺傳改變導(dǎo)致衰老過(guò)程中的代謝發(fā)生改變。近年來(lái)諸多研究清楚地描述了衰老和DNA甲基化水平之間的整體關(guān)系[4]，并發(fā)現(xiàn)在衰老過(guò)程中，表觀遺傳改變和脂代謝之間存在密切的聯(lián)系[5]。然而，對(duì)于衰老相關(guān)的甲基化是如何介導(dǎo)衰老的機(jī)制尚不清楚，需要開(kāi)展后續(xù)研究來(lái)解決。
文獻(xiàn)鏈接：https://www.pnas.org/content/117/8/4328/tab-article-info
參考文獻(xiàn)：
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[3] S.Han et al., Mono-unsaturated fatty acids link H3K4me3 modifiers to C. elegans lifespan.Nature 544, 185–190 (2017).
[4] M.F. Fraga & M. Esteller, Epigenetics and aging: The targets and the marks.Trends Genet. 23, 413–418 (2007).
[5] R.C. Slieker., et al, Age-related DNA methylation changes are tissue-specificwith ELOVL2 promoter methylation as exception. Epigenetics Chromatin 11, 25(2018).
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