中華醫(yī)學會神經病學分會
中華醫(yī)學會神經病學分會腦血管病學組
顱內靜脈系統(tǒng)血栓形成(CVST)是指由于多種病因引起的以腦靜脈回流受阻、常伴有腦脊液吸收障礙導致顱內高壓為特征的特殊類型腦血管病，在腦血管病中約占0.5%-1%。在加拿大的一項報告中，18歲以下兒童的發(fā)病率為0.67/10萬，其中新生兒占43%；與之相對比，在荷蘭的一項報告中，成人發(fā)病率為1.32/10萬，其中31～50歲的女性發(fā)病率為2.78/10萬；女性產褥期CVST發(fā)生率較高，可達10/10萬，約占所有CVST的5%-20%。
我國沒有相關流行病學數(shù)據，但隨著臨床醫(yī)生對本病的認識和診斷技術的提高，本病并不少見，尤其在口服避孕藥和圍產期女性中更應值得重視。病變部位可原發(fā)于腦內淺靜脈、深靜脈或靜脈竇，其中單純淺靜脈血栓形成罕見，多由于腦靜脈竇血栓延伸而來；深靜脈血栓形成則以大腦內靜脈和大腦大靜脈多見。
60%以上患者病變累及多個靜脈竇，其中以上矢狀竇發(fā)生率居首位。由于腦靜脈與靜脈竇之間、靜脈竇與靜脈竇之間，以及靜脈竇與顱外靜脈在解剖上存在吻合、彼此溝通，當靜脈(竇)血栓形成時，血栓累積范圍、側支循環(huán)的差異等因素導致臨床表現(xiàn)復雜多樣，可從無臨床癥狀到病情嚴重甚至死亡。
2013年一項對11400例CVST住院患者的病死率調查顯示，15-49歲為1.5%，50-64歲為2.8%，65歲及以上為6.1%。由于患者凝血與纖維蛋白溶解(纖溶)狀態(tài)的波動導致患者病情呈緩解與加重交替，本病多數(shù)亞急性或慢性隱匿起病，除海綿竇血栓形成外，其臨床癥狀缺乏特異性，因而極易漏診和誤診，其漏診率可達73%，40%的患者平均診斷時間在10 d以上。
本指南在中華醫(yī)學會神經病學分會腦血管病學組2012年編寫的中國顱內靜脈系統(tǒng)血栓形成診斷和治療指南的基礎上，進行修訂。撰寫組專家通過復習近年來公開發(fā)表的國內外相關文獻，多次廣泛征求國內各地專家意見并經充分討論達成共識后形成推薦意見，適用于神經科和相關學科醫(yī)生，作為臨床工作中選擇較好診治方案的參考。由于本病發(fā)病率低，病例數(shù)少，難于開展大樣本隨機對照研究，所用證據文獻多為回顧性分析結果或病例報告，證據級別較低。本指南對推薦意見的推薦強度和證據的評定標準見文獻。
病因和危險因素
CVST在各年齡組均可發(fā)病，成年人發(fā)病高峰年齡多在20～30歲，男女之比為每年1：1.5～5，常無高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病等病史。年齡及病變部位與病因或危險因素有一定關系。病因或危險因素可區(qū)分為感染性和非感染性，前者常繼發(fā)于頭面部或其他部位化膿性感染或非特異性炎癥；后者則多與高凝狀態(tài)、血液瘀滯、血管壁損傷以及各種顱內壓過低等有關，部分原因不明。
約85%以上的患者存在一種或多種危險因素，包括：各種遺傳性或繼發(fā)性的血栓形成傾向(如V因子Leiden突變、凝血酶G20210A突變、高同型半胱氨酸血癥、蛋白C、蛋白S或抗凝血酶Ⅲ缺陷)、妊娠、產后或口服避孕藥物、各種急慢性感染或炎性疾病、各種血液系統(tǒng)疾病、腫瘤或外傷等，但部分患者原因不明。不同年齡段患者的危險因素不盡相同，嬰幼兒以脫水和圍產期并發(fā)癥多見，兒童以頭面部急慢性感染多見，而成年女性則以口服避孕藥物和圍產期并發(fā)癥多見。
與國外報道不同，既往認為我國患者中V因子Leiden突變、凝血酶G20210A突變、蛋白C、蛋白S或抗凝血酶Ⅲ缺陷發(fā)病率低，這些遺傳性血栓形成疾患被認為不是國人CVST的主要病因。但近年來隨著對這類疾病的重視，其檢出率也逐年增高?？傊喾N危險因素促使的血管壁損傷、血流動力學異常以及血液高凝狀態(tài)是CVST的主要發(fā)病機制。
推薦意見：CVST的病因和危險因素復雜多樣，建議積極查找各種導致血液高凝狀態(tài)和血液瘀滯的因素及排除感染的可能性(I級推薦)。
臨床表現(xiàn)
一、一般臨床表現(xiàn)CVST大多為亞急性(48 h～30 d)或慢性(30 d以上)起病，癥狀體征主要取決于靜脈(竇)血栓形成的部位、性質、范圍以及繼發(fā)性腦損害的程度等因素。
1.顱內高壓和其他全腦損害：頭痛是CVST的最常見癥狀，約90%的病例可出現(xiàn)頭痛，多由顱內高壓或顱內出血引起。靜脈(竇)血栓既可直接導致小靜脈和毛細血管壓力增高，也可通過減少腦脊液吸收而促使顱內壓增高，最終引起腦動脈灌注減少和血腦屏障破壞，出現(xiàn)缺血性損害以及細胞毒性或血管源性水腫，甚至可因血管壁破裂而出現(xiàn)腦實質出血。在有血栓形成傾向的患者中，血栓可致一側或雙側橫竇或乙狀竇狹窄或閉塞，減少腦脊液吸收而產生所謂“良性顱內高壓征”。
雖然尚不清楚靜脈竇狹窄是否是顱內壓增高的發(fā)病機制，抑或只是顱內高壓的結果，但此類患者多有明顯的頭痛、視力障礙、視乳頭水腫和搏動性耳鳴，經靜脈竇支架術降低顱內壓后能明顯改善部分患者的臨床表現(xiàn)。20%左右的患者因顱內壓增高人院時即有意識障礙，入院時昏迷是預后不良的強烈預測因素。認知功能障礙可出現(xiàn)于30%以上的患者，特別是在深部CVST和持續(xù)性腦實質受損時。
2.局灶性腦損害：由于靜脈回流受阻，可導致靜脈性梗死或出血性腦損害。局灶性神經功能缺損是CVST的常見表現(xiàn)，可單側或雙側，或左右交替出現(xiàn)，包括中樞性運動障礙、感覺缺失、失語或偏盲等，見于40%～60%的患者。
3.癇性發(fā)作：部分性或全身性癇性發(fā)作有時可作為CVST的唯一表現(xiàn)，40%的患者可有癇性發(fā)作，圍產期患者甚至高達76%，較動脈性卒中多見。
4.硬腦膜動靜脈瘺的臨床表現(xiàn)：CVST常與硬腦膜動靜脈瘺同時存在，其發(fā)生率可達39%，血栓多位于動靜脈瘺的附近或引流靜脈的下游，竇的回流則多以皮質靜脈為主，出現(xiàn)頭痛、搏動性耳鳴、顱內出血等表現(xiàn)，而在靜脈(竇)血管再通后，瘺口常可閉合。部分CVST經治療后血流雖已部分或完全恢復，但在數(shù)月或數(shù)年后仍可在血栓部位附近形成硬腦膜動靜脈瘺。一般認為，CVST所致的靜脈(竇)高壓可促使硬腦膜生理性動靜脈分流開放，形成病理陛動靜脈短路，并通過局部大量生成的血管生成因子促使新生血管生成，進而形成動靜脈瘺。
總之，對急性或反復發(fā)作的頭痛、視物模糊、視乳頭水腫、一側肢體的無力和感覺障礙、失語、偏盲、癇性發(fā)作、孤立性顱內壓增高綜合征，不同程度的意識障礙或認知障礙，以及不明原因的硬腦膜動靜脈瘺均應考慮CVST的可能。
二、不同部位CVST的臨床表現(xiàn)
1.上矢狀竇血栓形成：大多為非炎性，以嬰幼兒、產褥期婦女和老年患者居多。臨床表現(xiàn)與血栓形成部位、引流區(qū)受累范圍以及基礎病變有關。常為急性或亞急性起病，早期即可出現(xiàn)顱內壓增高的表現(xiàn)，如頭痛、嘔吐、視乳頭水腫等。嬰幼兒可見噴射狀嘔吐，顱骨縫分離，囟門隆起，面、頸、枕靜脈怒張。血栓部位靠上矢狀竇后方者，顱內高壓更為明顯，可出現(xiàn)不同程度的意識障礙。如累及腦皮質靜脈，可出現(xiàn)局限或全身陛癲癇、偏癱、偏身感覺障礙、雙下肢癱伴膀胱功能障礙、失語等表現(xiàn)。
2.橫竇、乙狀竇血栓形成：可為炎性或非炎性，血栓向遠端延伸，累及上矢狀竇或直竇；向對側延伸，形成雙側橫竇、乙狀竇血栓。血栓向近端延伸，導致頸靜脈血栓形成。如果繼發(fā)于化膿性中耳炎、乳突炎，除原發(fā)疾病的炎癥表現(xiàn)(如局部皮膚紅腫、疼痛、壓痛)外，主要表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、視乳頭水腫等顱內高壓癥狀和體征，也可伴有精神癥狀。若炎癥向巖竇擴展，可出現(xiàn)三叉神經和外展神經癱瘓；向頸靜脈擴展，則可出現(xiàn)頸靜脈孔綜合征；少數(shù)可累及上矢狀竇而出現(xiàn)癲癇、偏癱、偏身感覺障礙等。主要并發(fā)癥有腦膜炎、腦膿腫、硬膜下或硬膜外膿腫等。
顱內同時或先后多個靜脈竇血栓形成，病情往往更加危重。非炎性血栓多繼發(fā)于高凝狀態(tài)，部分患者僅表現(xiàn)為隱匿起病的所謂“良性顱內高壓征”。
3.直竇血栓形成：多為非炎性，病情進展快，迅速累及大腦大靜脈和基底靜脈，導致小腦、腦干、丘腦、底節(jié)等深部結構受損，臨床少見但病情危重。多為急性起病，主要表現(xiàn)為無感染征象的高熱、意識障礙、顱內高壓、癲癇發(fā)作、腦疝等，常很快進入深昏迷、去大腦強直、去皮質狀態(tài)甚至死亡，部分可以突發(fā)幻覺、精神行為異常為首發(fā)癥狀。存活者多遺留有手足徐動、舞蹈樣動作等錐體外癥狀。
4.單純腦靜脈血栓形成：單純大腦皮質靜脈血栓形成少見，約占所有CVST的6%，以Labbe和Trolard等吻合靜脈受累較多，可無臨床表現(xiàn)，當局部皮質或皮質下水腫、梗死或出血時，常出現(xiàn)亞急性頭痛和局灶性神經功能障礙(如癲癇、輕偏癱、偏盲等)，多無明顯顱內高壓，血栓也可進展至靜脈竇而出現(xiàn)相應靜脈竇受累表現(xiàn)，臨床易誤診為腫瘤、血管畸形等病變。單純腦深靜脈血栓形成約占所有CVST的10%，以大腦內靜脈和大腦大靜脈受累較多，多合并存在皮質靜脈或靜脈竇血栓，由于深部靜脈回流障礙，丘腦常出現(xiàn)水腫或出血，臨床表現(xiàn)多樣，以頭痛、意識障礙和認知心理障礙等為主。
5.海綿竇血栓形成：多為炎性，常繼發(fā)于鼻竇炎、鼻旁及上面部皮膚的化膿性感染，近年來少見報道。急性起病，臨床表現(xiàn)具有一定特異性。由于眶內靜脈回流受阻可出現(xiàn)眶內軟組織、眼瞼、眼結膜、前額部皮膚水腫，眼球突出；因動眼神經、滑車神經、外展神經和三叉神經眼支行于海綿竇內，當其受累時可出現(xiàn)相應的癥狀，表現(xiàn)為患側眼瞼下垂、眼球各向活動受限或固定、瞳孑L散大、對光反射消失、三叉神經眼支分布區(qū)感覺減退、角膜反射消失等。視神經也可受累而引起視力障礙，眼底可見瘀血、水腫、出血等改變。如炎癥由一側海綿竇波及到對側，則可出現(xiàn)雙側癥狀。常見并發(fā)癥有腦膜炎、腦膿腫、頸內動脈病變、垂體和下丘腦功能病變等。
推薦意見：臨床上對不明原因的頭痛、視乳頭水腫和顱內壓增高，應考慮CVST的可能。對出現(xiàn)不明原因的局灶腦損害、不同程度的意識障礙、認知或精神障礙，或伴有硬腦膜動靜脈瘺患者，應考慮排除CVST的可能并行相關檢查(Ⅱ級推薦，C級證據)。
影像學檢查
一、頭顱CT/CT靜脈成像(CTV)
CT作為神經系統(tǒng)最常用的檢查手段，在靜脈竇血栓的診斷中同樣發(fā)揮著重要作用。尤其是近年來多排、高分辨率cT的應用，CVST早期診斷率明顯提高。懷疑后顱窩靜脈竇血栓形成時，為了減少掃描偽影，需行以靜脈竇為中心的連續(xù)薄層掃描，易于發(fā)現(xiàn)位于靜脈竇(橫竇、乙狀竇或直竇)走行部位條帶狀高密度靜脈竇血栓影，以免誤診為蛛網膜下腔出血，誤導治療。靜脈竇血栓患者CT平掃的直接征象與靜脈竇位置一致的高密度條帶征，診斷正確率與CT掃描技術相關。
單純皮質靜脈血栓患者CT掃描直接征象為位于腦表面蛛網膜下腔的條索狀或三角形密度增高影。CT平掃間接征象包括：彌漫的腦組織腫脹(腦回腫脹、腦溝變淺和腦室受壓)、靜脈性梗死和特征性的腦出血(位于皮質和皮質下腦組織之間、常雙側對稱)。增強CT呈現(xiàn)典型的8征(中間低密度，周邊高密度)。然而，CVST患者頭顱CT掃描20%一30%正常，表現(xiàn)為單純顱內壓增高的患者高達50%頭顱CT無異常發(fā)現(xiàn)。CTV具有良好的空間分辨力，且無血流相關偽影，具有較高的敏感度和特異度，可同時顯示靜脈竇閉塞和竇內血栓。
CT結合CTV對靜脈竇血栓做出確定診斷，可作為CVST疑似患者的首選影像學方法，其敏感度可達75%-100%，特異度可達81%-100%。另外，cT與cTV的聯(lián)合應用，可以觀察腦動、靜脈病變，也可以觀察腦組織結構改變。但增強掃描所用造影劑過敏和x線輻射限制了其反復用于隨訪檢查。
二、頭顱MRI/MR靜脈成像(MRV)
可直接顯示顱內靜脈和靜脈竇血栓，以及繼發(fā)于血栓形成的各種腦實質損害，較CT更為敏感和準確，但血栓表現(xiàn)隨發(fā)病時間不同而變化(表1)，其中又以亞急性期的血栓高信號對CVST診斷較為可靠。磁敏感加權成像(SWI)或E加權梯度回波(F GE)等序列較MR常規(guī)序列對顯示腦內出血更加敏感，對診斷CVST比常規(guī)系列成像具有更高的敏感度和特異度。頭顱MRV可發(fā)現(xiàn)相應的靜脈竇主干閉塞，皮質靜脈顯影不良，側裂靜脈等側支靜脈擴張，板障靜脈和頭皮靜脈顯像等征象。
在大多數(shù)情況下，MRI/MRV已可對CVST進行準確診斷，且所用增強劑更安全又沒有x線輻射，被認為是診斷和隨訪CVST的最佳手段，但局部單純的皮質靜脈顯示能力較弱，以及不能判斷靜脈血流方向是其主要不足之處。在MRV發(fā)現(xiàn)一側靜脈(竇)血流缺失時，并不能判斷是由于血栓或是先天閉塞所造成。有研究者建議，若CT上雙側下頜切跡對稱則支持CVST的診斷。MRV包括時間飛躍MRV(TOF MRV)、相位對比血管成像(PCA)和對比增強MRV(CE MRV)3種成像方法，與TOF MRV和PCA相比，CE MRV由于消除了血管內湍流，使顱內靜脈和靜脈竇顯示更為清晰，如同時結合數(shù)字減影MRA(DSMRA)和最大密度投影(MIP)重建等技術，可多角度顯示靜脈血管的三維影像，因此，CEMRV可作為MRV的首選成像方法。
三、數(shù)字減影腦血管造影術(DSA)
是CVST診斷的金標準，但不是常規(guī)和首選的檢查手段。經動脈順行性造影既可直接顯示靜脈竇血栓累積的部位、范圍、程度和側支代償循環(huán)狀況，還可以通過計算動靜脈循環(huán)時間，分析腦血流動力學障礙的程度。研究分析表明，遠期預后不良組患者動靜脈循環(huán)之間超過23 s。經股靜脈逆行靜脈竇造影可進一步證實血栓的存在、累積范圍、血栓的松軟程度和竇內各段壓力變化，為是否需要進行接觸性血栓干預提供詳細資料。同時，可以發(fā)現(xiàn)并存的微小動靜脈瘺，指導臨床有效治療和預防復發(fā)。
在某些情況下，橫竇等靜脈竇可由于先天發(fā)育異常所致一側或雙側顯影不良，在影像學上與CVST表現(xiàn)相似，應注意鑒別。通常，從上矢狀竇到頸內靜脈球的竇內壓力梯度差值不超過5～6 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，經靜脈逆行顱內靜脈竇造影時，若壓力梯度改變超過10～12 mmHg支持靜脈竇狹窄或閉塞。DSA具有CT/MRI等無法比擬的優(yōu)勢，但有創(chuàng)性的操作、操作不當(應用高壓注射器施行竇內造影等)導致的顱內壓增高風險限制了其普遍應用。在其他檢查不能確定診斷或決定同時施行血管內治療時可行該項檢查。然而，DSA對診斷單純皮質靜脈血栓形成不具優(yōu)勢。
傳統(tǒng)CT/CTV、MR/MRV甚至DSA技術常不能很好地顯示皮質靜脈血栓征象，由于皮質靜脈受累數(shù)量、部位和范圍的不同，使得單純皮質靜脈血栓臨床和影像學表現(xiàn)多樣，給診斷帶來困難，若同時結合SWI等磁敏感成像技術則有助于提高診斷率。皮質靜脈血栓形成時，局部還原型血紅蛋白濃度增加，在磁敏感成像上表現(xiàn)為受累靜脈較為特征性的低信號改變，特別是在血栓形成的早期階段。在對39例CVST患者的回顧性分析中，EGRE或SWI對皮質靜脈血栓的診斷符合率可達到97%，即使是在MRV沒有陽性發(fā)現(xiàn)時。此外，若彌散加權成像(DWI)發(fā)現(xiàn)皮質靜脈血栓局部或緊鄰部位的高信號征，也有助于診斷的確立。
表1
(1)對疑似CVST的患者，CT/CTV和MRI/MRV都可作為首選的檢查方法，MRI/MRV可診斷大多數(shù)CVST，也可作為隨訪CVST的最佳無創(chuàng)性手段；CE MRV比TOF MRV診斷CVST更為可靠(Ⅱ級推薦，C級證據)。
(2)DSA是確診CVST的金標準，逆行靜脈造影如發(fā)現(xiàn)竇內狹窄遠近端壓力差達12 mmHg以上時，有支持診斷價值。但使用時應考慮到對診斷單純皮質靜脈血栓形成時的不足，以及其有創(chuàng)性和操作不當導致顱內壓增高的風險(Ⅱ級推薦，C級證據)。
(3)T2GRE或SWI等磁敏感成像或DWI技術有助于提高CVST診斷率，特別是在單純皮質靜脈血栓形成時(Ⅱ級推薦，C級證據)。
其他輔助檢查
一、D.二聚體
2004年一項對35例CVST確診患者D.二聚體水平的研究發(fā)現(xiàn)，34例D.二聚體增高，而308例對照中只有27例.二聚體水平增高，說明D.二聚體增高有助于CVST的診斷，其水平正?；究膳懦鼵VST；但其后一項對73例CVST患者的研究又發(fā)現(xiàn)，有10%患者的D.二聚體小于500g/L，認為D一二聚體正常并不能除外CVST，尤其在最近才出現(xiàn)孤立性頭痛的CVST中。匯總分析表明，D.二聚體增高對CVST診斷的平均敏感度為93.9%，特異度為89.7%。新近一項對34例急性期顱內靜脈竇血栓患者與正常對照組研究發(fā)現(xiàn)，血清D.二聚體升高診斷急性CVST的敏感度和特異度分別為94.1%和97.5%。因此，D一二聚體可作為CVST輔助診斷的重要指標之一，且對鑒別血栓與非血栓性局部靜脈竇狹窄也有幫助。
二、腰椎穿刺腦脊液檢查
CVST患者腦脊液壓力大多增高，可伴不同程度的細胞數(shù)和蛋白量增高，這種改變對CVST診斷雖無特異性，但在部分由于炎癥或感染而引起的CVST中，腦脊液檢查可幫助了解CVST的可能病因并指導治療；此外，腰椎穿刺檢查可明確是否存在顱內高壓，且行簡單的壓頸試驗即有助于判斷一側橫竇和乙狀竇是否受累。
三、其他
如同時發(fā)現(xiàn)有血栓形成傾向的易患因素，如V因子Leiden突變、凝血酶G20210A突變、蛋白c、蛋白S或抗凝血酶Ⅲ缺陷，慢性炎性病變，血液系統(tǒng)疾病，腎病綜合征，癌腫或長期口服避孕藥物等，有助于CVST的診斷，但仍有約20%的CVST病因不明。
推薦意見：
(1)D一二聚體升高可作為CVST輔助診斷的重要指標之一，但其水平正常時并不能排除CVST(II級推薦，B級證據)。
(2)腰椎穿刺檢查腦脊液有助于明確顱內高壓和感染等病因(Ⅱ級推薦，C級證據)。
(3)血栓形成傾向的易患因素檢查(包括血常規(guī)、血生化、凝血酶原時間、部分凝血活酶時間、蛋白S和蛋白C或抗凝血酶Ⅲ等)有助于明確CVST的病因(II級推薦，c級證據)。
CVST的治療
一、病因治療
卒中單元有助于降低CVST的病死率和致殘率。必須積極查找引起CVST的可能病因，如各類感染性疾病、血液高凝狀態(tài)、結締組織疾病、自身免疫性疾病等，并給予相應的積極治療。如為感染性血栓，應及早、足量使用敏感抗生素治療，在未查明致病菌前宜多種抗生素聯(lián)合或使用廣譜抗生素治療。療程宜長，一般2—3個月，或在局部和全身癥狀消失后再繼續(xù)用藥2～4周，以有效控制感染、防止復發(fā)。在抗生素應用的基礎上，可行外科治療徹底清除原發(fā)部位化膿性病灶。對于非感染性血栓，也應在原發(fā)疾病治療基礎上，積極糾正脫水、降低血液黏度、改善局部血液循環(huán)。
推薦意見：積極治療病因，感染性血栓應及時足量足療程使用敏感抗生素治療；原發(fā)部位化膿性病灶必要時可行外科治療，以徹底清除感染來源(I級推薦)。
二、抗凝治療
對CVST進行抗凝治療的目的在于防止血栓擴展，促進血栓溶解，預防肺栓塞和深靜脈血栓形成；同時，臨床研究業(yè)已證實抗凝治療并不增加這些患者的顱內外出血風險。在一項20例CVST患者靜脈使用劑量調整肝素與安慰劑治療的對照研究中(每組10例)，在3000U肝素一次靜脈注射后續(xù)予持續(xù)靜脈輸注，以使部分凝血活酶時間延長2倍，觀察3個月后的臨床嚴重程度和顱內出血。結果發(fā)現(xiàn)，肝素治療組有8例完全恢復，2例輕微神經功能缺損；安慰劑組只有1例完全恢復，6例有輕微神經功能缺損，3例死亡，其中2例伴有顱內出血。該研究表明靜脈使用肝素可以改善3個月的神經功能并且沒有增加顱內外出血風險，并因此而提前中止研究。
另一項59例CVST患者使用皮下注射低分子肝素的研究中，使用劑量為180 AxaIU/kg，每日2次，3周后低分子肝素組30例中有6例轉歸不良(20%)，而安慰劑組29例中有7例(24%)。3個月后低分子肝素組和安慰劑組轉歸不良分別為13%和21%。在低分子肝素組，治療前有顱內出血的15例患者，未新發(fā)顱內出血或繼發(fā)性惡化。低分子肝素組有1例發(fā)生嚴重顱外出血，對照組有1例可能因肺栓塞而死亡。匯總分析表明，抗凝治療使死亡的絕對危險度降低13%，相對危險度降低54%。雖然這些研究樣本較少，但均支持急性期抗凝治療的使用。
因此，除非有顯著的顱內壓增高和腦出血，對于無抗凝禁忌的患者應及早接受抗凝治療，伴發(fā)于CVST的少量顱內出血和顱內壓增高并不是抗凝治療的絕對禁忌證。對于抗凝治療前已存在的顱內出血，有研究建議動態(tài)復查影像監(jiān)測血腫大小，如果血腫逐漸減少，可給予抗凝治療，否則應避免抗凝。常用的抗凝藥物包括肝素和低分子肝素，與普通肝素相比，按體重劑量調整的低分子肝素皮下注射可能更為有效，且引起的出血風險較小。
在一項觀察性研究中，分別使用肝素(119例)和低分子肝素(302例)治療CVST，6個月功能獨立患者的比例分別是84%和92%，新發(fā)顱內出血比例分別為16%和10%；在另一項隨機對照研究中，分別使用肝素(32例)和低分子肝素(34例)治療CVST，肝素組在80 U/kg一次靜脈注射后持續(xù)予18u/kg.h靜脈輸注，以使部分凝血活酶時間延長1.5～2.5倍；低分子肝素組皮下注射100 U/kg，每天2次，均維持14 d，隨后予口服抗凝藥物至少6個月。結果發(fā)現(xiàn)，肝素組6例在住院期間死亡，20例在3個月完全恢復；低分子肝素組住院期間沒有死亡，30例在3個月完全恢復。顯示低分子肝素在有效性和安全性方面具有一定優(yōu)勢。
低分子肝素無需監(jiān)測凝血指標，但如果患者需要急診手術治療，應注意到后者對凝血系統(tǒng)的作用持續(xù)時間較長的問題。低分子肝素治療劑量應按體重進行調整，通常為180 AxaIU/kg.24 h。(一般成人劑量為0.4 m1)，每日2次皮下注射；如使用普通肝素，應使部分凝血活酶時間延長至少1倍，有建議首先一次性靜脈注射6 000 U，隨后續(xù)予400～600 U/h的低劑量持續(xù)靜脈微泵注射維持，每2h監(jiān)測部分凝血酶原時間，調整肝素微泵注射速度和總量。肝素有時可誘發(fā)血小板減少和血小板減少性血栓形成，應注意監(jiān)測血小板數(shù)目和血小板功能。急性期的抗凝時間尚不統(tǒng)一，通常可持續(xù)1～4周。
急性期抗凝治療后，一般應繼續(xù)口服抗凝藥。常用藥物為華法林。為了防止更換抗凝藥物過程中出現(xiàn)患者病情波動，原則上，華法林與肝素重復使用3—5 d，在凝血酶原時間～國際標準化比值(PT—INR)達到2～3后撤銷肝素使用，并定期根據監(jiān)測指標調整華法林用量?？诜鼓幬镏委煶掷m(xù)時間應根據個體遺傳因素、誘發(fā)因素、復發(fā)和隨訪情況，以及可能的出血風險等綜合考慮。
對于原發(fā)性或輕度遺傳性血栓形成傾向的CVST，口服抗凝藥物治療應持續(xù)6～12個月；對于發(fā)作2次以上或有嚴重遺傳性血栓形成傾向的CVST，可考慮長期抗凝治療；而對于有可迅速控制危險因素的CVST，如妊娠、口服激素類避孕藥物，抗凝治療可在3個月內。影像學上如觀察到閉塞靜脈(竇)再通對抗凝治療持續(xù)時間的指導作用尚未明確。一項對33例CVST抗凝后血管再通患者的研究中，先給予靜脈肝素治療，續(xù)予至少4～12個月的華法林治療，結果發(fā)現(xiàn)，4個月時在閉塞的各靜脈竇中，94%的上矢狀竇、80%的直竇、57%的橫竇和41%的乙狀竇均有再通，12個月后該比例沒有變化，此時，82%的患者沒有神經功能缺損，亦無CVST復發(fā)，提示CVST行抗凝治療4個月已足夠；但在另一項回顧性研究中，91例CVST使用肝素和華法林抗凝治療至少4個月，雖然74例(81%)有不同程度的血管再通，但其與神經功能恢復之間并無關聯(lián)，提示并不能單純以血管再通狀態(tài)作為抗凝持續(xù)時間的指標。
新型口服抗凝藥物，包括直接凝血酶抑制劑達比加群酯(dabigatran)和xa因子抑制劑利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)等在CVST治療中的臨床經驗有限，尚缺乏與華法林比較的隨機對照試驗。2014年的一項回顧性研究中，分別使用利伐沙班(7例)和華法林(9例)治療CVST，平均觀察8個月，結果發(fā)現(xiàn)，利伐沙班組7例完全恢復并伴不同程度血管再通，2例出現(xiàn)輕微鼻出血；華法林組8例完全恢復，9例不同程度血管再通，l例出現(xiàn)月經增多。該研究表明Xa因子抑制劑可取得與華法林相近的治療效果，但其有效性和安全性仍需進一步評估。
推薦意見：
(1)對于無抗凝禁忌的CVST應及早進行抗凝治療，急性期使用低分子肝素，成人常用劑量為0.4 ml，每日2次皮下注射(180 AxaIU/kg.24h)；如使用普通肝素，初始治療應使部分凝血活酶時間延長至少1倍。療程可持續(xù)l～4周。伴發(fā)于CVST的少量顱內出血和顱內壓增高并不是抗凝治療的絕對禁忌證(Ⅱ級推薦，B級證據)。
(2)低分子肝素的安全性和有效性略優(yōu)于普通肝素(Ⅱ級推薦，B級證據)。
(3)急性期過后應繼續(xù)口服抗凝藥物，常選用華法林，目標PT.INR值保持在2～3，療程因血栓形成傾向和復發(fā)風險大小而定(Ⅱ級推薦、C級證據)。閉塞靜脈(竇)的再通作為停止口服抗凝治療的依據尚未明確(Ⅲ級推薦、C級證據)。
(4)新型口服抗凝藥在CVST中的療效有待進一步觀察(Ⅲ級推薦、C級證據)。
三、溶栓治療
目前缺乏CVST患者溶栓治療的隨機對照試驗，但越來越多的非對照病例研究提示局部溶栓治療對CVST有肯定療效。韓國的一項研究包括9例患者，重組組織纖溶酶原激活物(rtPA)的平均劑量為135 mg(50～300 mg)；美國的一項研究納入12例患者，rtPA平均劑量為46 mg(23—128mg)。這2項研究均通過股靜脈將微導管置人血栓部位，單次注射rtPA后持續(xù)輸注。在這2項研究的21例患者中，15例血管再通迅速而完全(韓國研究平均20 h，美國研究平均29 h)，14例臨床完全恢復。然而，韓國的研究中出現(xiàn)2例顱外出血性并發(fā)癥；美國的研究中2例治療前存在顱內出血的患者，由于顱內出血增加而病情惡化，其中1例需行手術處理。與抗凝治療相比，盡管局部溶栓能迅速實現(xiàn)血管再通，但出血性并發(fā)癥風險較高，特別是治療前存在顱內出血的患者。
目前缺乏比較局部溶栓治療與肝素治療的對照研究，亦無溶栓治療臨床轉歸優(yōu)于單用肝素的證據。因此，并不積極建議在CVST患者中使用全身或局部的溶栓治療。一項系統(tǒng)評價提示，溶栓治療對重癥CVST患者可能有所裨益，38例開始溶栓時即有昏迷的患者，治療后13%死亡，17%發(fā)生顱內出血，其中僅5%的臨床惡化與顱內出血有關一引。作為對比，另一項回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在開始靜脈肝素治療時即處于昏睡或昏迷的15例患者中，53%死亡，而腦靜脈和靜脈竇血栓形成的國際研究(ISCVT)，則發(fā)現(xiàn)31例昏迷患者抗凝治療后有38%死亡。
然而，這些系統(tǒng)評價只是基于病例報告和非對照病例研究，CVST患者的溶栓治療尚無明確的臨床標準。2008年的一項前瞻性研究中，20例CVST行血管內溶栓，其中15例同時行血管內取栓術，結果有12例臨床改善，2例有輕微殘障，6例死亡。這20例患者中，治療前12例有昏迷、14例有出血性梗死，治療后有5例出現(xiàn)顱內壓增高，提示伴有大的出血性梗死和即將發(fā)生腦疝的CVST患者并不能從溶栓中獲益。其后，對15個研究156例CVST溶栓治療的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，15例有嚴重出血事件(12例為顱內出血)，12例死亡，其中7例為顱內出血，顯示出血事件仍然是CVST溶栓后的主要并發(fā)癥。
仍有必要進行多中心隨機對照試驗以進一步評價CVST溶栓治療的有效性和安全性，但對于少數(shù)經足量抗凝治療無效且無顱內出血的重癥患者，尤其是昏迷和深靜脈系統(tǒng)血栓形成時，可謹慎在有監(jiān)護條件下實施局部溶栓，最佳的藥物種類、劑量和給藥方式仍在探討中。
推薦意見：經足量抗凝治療無效且無顱內嚴重出血的重癥患者，可在嚴密監(jiān)護下慎重實施局部溶栓治療(Ⅱ級推薦、C級證據)；但全身靜脈溶栓治療CVST并無支持證據(Ⅲ級推薦，C級證據)。
四、抗血小板和降纖治療
目前缺乏抗血小板或降纖治療在CVST應用的隨機對照或非對照病例研究，尚無確切證據表明其有效性和安全。但部分CVST患者可能從抗血小板或降纖治療中獲益，尤其是伴有血液成分異常的患者，如血小板增多癥或高纖維蛋白原血癥的患者。
推薦意見：除非基礎疾病治療需要，常規(guī)使用抗血小板或降纖治療CVST并無支持證據(Ⅲ級推薦，C級證據)。
五、經導管機械取栓術或手術取栓術
對抗凝治療開始后癥狀持續(xù)加重或經溶栓治療出現(xiàn)新發(fā)癥狀性出血或入院時有意識障礙或嚴重顱內出血的CVST患者，在有神經介入條件的醫(yī)院可以施行機械血栓碎取治療。在一項系統(tǒng)評價中顯示了機械取栓術的效果，對8例CVST患者進行了機械取栓加系統(tǒng)抗凝治療，7例(88%)臨床改善，8例患者中有2例(25%)顱內出血，其中1例(12%)死亡；與之相對比，僅使用系統(tǒng)抗凝治療的8例患者中，6例(75%)臨床改善，無出血并發(fā)癥；使用溶栓治療的10例患者中，6例(60%)臨床改善，3例(30%)顱內出血。
隨后的研究進一步確定了機械取栓術的安全性和有效性，52例CVST患者進行機械取栓加局部溶栓治療，結果發(fā)現(xiàn)，45例(87%)完全再通，3例(6%)部分再通，40例(77%)無或輕微神經功能缺損，6例(12%)死亡，48例治療前無顱內出血的患者均無明顯出血并發(fā)癥，在3到6個月的隨訪期間內無再發(fā)病例。在一項對64例CVST患者行不同術式機械取栓術的系統(tǒng)評價中，9例(14.1%)死亡，40例(62.5%)沒有殘障或輕微殘障，7例(10.9%)嚴重殘障。盡管機械取栓術可以迅速恢復靜脈血流并改善神經功能，但對于其在CVST治療中的地位尚有爭議。
目前認為，對于雖經其他方法積極治療，但仍伴有嚴重神經功能缺損或惡化的CVST，可以考慮外科血栓去除術。實驗及臨床研究結果顯示，CVST行血管內治療的時間窗以發(fā)病30 d內(急性和亞急性患者)為宜。
然而，這些研究只是基于回顧性的病例報告，對于CVST機械取栓術和手術取栓術的有效性和安全性仍有待于進一步評估。
推薦意見：對于已有顱內出血或其他方法治療無效的急性或亞急性CVST患者，在有神經介入治療條件的醫(yī)院，經導管機械取栓術可以作為一種可供選擇的治療方法(Ⅱ級推薦、C級證據)。
六、靜脈竇內支架術
對于伴有一側或雙側橫竇狹窄的良性顱內高壓患者，血管內支架術已經顯示了良好的治療效果。
當靜脈逆行顱內靜脈竇造影發(fā)現(xiàn)狹窄遠近端的壓力梯度超過12 mmHg時，支持靜脈竇狹窄或閉塞的診斷。一項對143例患者行狹窄靜脈竇支架術后的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在平均22.3個月的隨訪中，狹窄靜脈竇遠近端的平均壓力梯度從術前21.8mmHg降至術后2.8 mmHg，88%的頭痛癥狀、97%的視乳頭水腫、87%的視力障礙，以及93%的搏動性耳鳴均有不同程度改善，并發(fā)癥發(fā)生率為6%且表現(xiàn)輕微。
上矢狀竇血栓形成導致狹窄也有支架治療成功的病例報告。但這些研究是基于回顧性的病例觀察，血管內支架術的長期有效性和安全性仍有待進一步評估。
推薦意見：對于伴有靜脈竇狹窄的顱內高壓患者，有條件的醫(yī)院可行逆行靜脈造影測壓，如發(fā)現(xiàn)狹窄遠近端壓力梯度超過12 mmHg時，可考慮行狹窄部位靜脈竇內支架植入術，但長期療效和安全性仍需進一步評估(Ⅲ級推薦、C級證據)。
七、CVST繼發(fā)硬腦膜動靜脈瘺
對CVST繼發(fā)硬腦膜動靜脈瘺的處理可按照硬腦膜動靜脈瘺的一般原則，即積極徹底閉合瘺口，改善腦靜脈回流，降低靜脈竇內壓力，減輕臨床癥狀，可采用包括血管介入栓塞、放射以及手術夾閉等多種方法在內的綜合治療。但需注意，由于此時顱內靜脈竇已發(fā)生閉塞，瘺的血液回流多以皮質靜脈為主，在治療時應更加注意腦靜脈回流的建立和保護，以減少并發(fā)癥的發(fā)生。
推薦意見：CVST繼發(fā)硬腦膜動靜脈瘺的治療可參照硬腦膜動靜脈瘺的一般原則，但尤應注意腦靜脈回流的建立和保護(Ⅱ級推薦、C級證據)。
八、糖皮質激素
目前缺乏在急性CVST患者中使用糖皮質激素的隨機對照試驗。CVST多伴有血管源性水腫和細胞毒性水腫，雖然理論上糖皮質激素可減輕血管源性水腫，降低顱內高壓，但糖皮質激素也可能促進血栓形成、抑制血栓溶解以及伴發(fā)出血、高血糖、感染等嚴重并發(fā)癥而加重病情，甚至可能誘導CVST再發(fā)。在一項基于ISCVT的數(shù)據分析中，共收入624例CVST患者，其中150例(24%)使用糖皮質激素治療，分別使用病例一對照匹配方法、病例.對照非匹配方法、病例一對照分層方法，比較糖皮質激素組與對照組6個月后的功能障礙，結果發(fā)現(xiàn)兩組并無明顯差別，而無腦實質病變的CVST患者使用糖皮質激素預后更差。由于該項研究為非隨機、非盲法設計，樣本量較少，激素使用的種類、劑量和途徑也沒有統(tǒng)一，糖皮質激素的使用指征仍有待于進一步研究，但目前不支持其在CVST中使用。
推薦意見：除非基礎疾病治療需要，常規(guī)使用糖皮質激素治療CVST并無益處，CT/MRI未發(fā)現(xiàn)腦實質病變的CVST患者更應避免使用糖皮質激素(Ⅲ級推薦，B級證據)。
九、降低顱內高壓和視神經保護
由于靜脈(竇)閉塞和腦組織腫脹，40%以上的CVST可出現(xiàn)孤立性的顱內高壓，但大多數(shù)伴發(fā)于CVST的輕度腦水腫無需特殊處理，抗凝治療對靜脈回流的改善可有效降低顱內壓，應避免過度限制液體入量，以免血液黏稠度增高。嚴重顱內壓增高可給予頭高腳低位、過度換氣、甘露醇、呋塞米等降顱壓治療，但應注意在靜脈回流未改善的情況下大量使用滲透性藥物可能加重局部損害。不建議常規(guī)使用糖皮質激素，因其可能加重血栓形成的傾向。
進展性視力喪失常提示預后不良，需緊急處理。采取有效措施積極降低顱壓，是保護視神經最有效的治療手段。同時可輔助神經保護藥物治療。對于顱壓持續(xù)升高、視力進行性下降、短期內無法降低顱壓的患者，建議盡早施行微創(chuàng)視神經鞘減壓術。
術前停用肝素12 h，術后即可恢復抗凝治療。嚴重顱內壓增高內科治療無效時可考慮手術治療。兩項回顧性研究顯示了去骨瓣減壓術的肯定效果，其中一項對13例嚴重CVST患者行手術治療，11例(84.6%)功能恢復良好歸；另一項對34例嚴重CVST患者行手術治療，26例(76.5%)功能恢復良好m J。孤立性顱內高壓患者可考慮靜脈使用甘露醇、呋塞米等脫水降顱壓藥物，口服乙酰唑胺等碳酸酐酶抑制劑或行腦脊液分流術。
推薦意見：對顱內高壓者，可采用脫水降顱壓治療；如果嚴重顱高壓并伴有進展性視力降低或出現(xiàn)腦疝早期者，應該緊急處理，必要時可手術減壓治療(Ⅱ級推薦，C級證據)。
十、抗癲癇治療
不建議常規(guī)使用抗癲癇藥物，預防性抗癲癇治療適用于存在局灶性神經功能缺損以及影像學提示有腦實質損害的患者，在這些患者中早期發(fā)生癇性發(fā)作的可能性較高。常用藥物包括丙戊酸鈉、卡馬西平等，建議在首次發(fā)作后應盡快使抗癲癇藥物達到有效血藥濃度以控制發(fā)作。急性期過后可逐漸減量，一般不需要長期抗癲癇治療。但也有研究表明，急性期腦內存在實質性損害的CVST患者，在病后1年內仍可發(fā)生癇性發(fā)作，因此，對于此類患者，可能需要延長抗癲癇治療至1年左右。
推薦意見：首次癲癇發(fā)作伴有腦實質損害時，應盡早使用抗癲癇藥物控制癇性發(fā)作(I級推薦，B級證據)；不伴有腦實質損害的首次癲癇發(fā)作，早期使用抗癲癇藥物可能有益(Ⅱ級推薦，C級證據)，但預防性使用抗癲癇藥物并無益處(Ⅲ級推薦，C級證據)。
執(zhí)筆 曾進勝 余劍
專家委員會成員 蒲傳強(解放軍總醫(yī)院)、崔麗英(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院)、賈建平(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院)、饒明俐(吉林大學第一醫(yī)院)、呂傳真(復旦大學附屬華山醫(yī)院)、黃如訓(中山大學附屬第一醫(yī)院)、張?zhí)K明(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院)、劉鳴(四川大學華西醫(yī)院)、王擁軍(北京天壇醫(yī)院)、黃一寧(北京大學第一醫(yī)院)、董強(復旦大學附屬華山醫(yī)院)、王文志(北京市神經外科研究所)、吳江(吉林大學第一醫(yī)院)、賀茂林(首都醫(yī)科大學北京世紀壇醫(yī)院)、徐運(南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院)、曾進勝(中山大學附屬第一醫(yī)院)、彭斌(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院)、劉新峰(南京軍區(qū)總醫(yī)院)、王偉(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院)、朱遂強(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院)、張微微(北京軍區(qū)總醫(yī)院)、楊弋(吉林大學第一醫(yī)院)、周華東(第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院)、趙剛()、張通(中國康復研究中心)、許予明(鄭州大學第一附屬醫(yī)院)、陳海波(北)、焉傳祝(山東大學齊魯醫(yī)院)、肖波(中南大學湘雅醫(yī)院)、龔濤(北)、宿英英(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院)、汪謀岳(中華神經科雜志編輯部)、田成林(解放軍總醫(yī)院)、朱榆紅(昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院)、劉運海(中南大學湘雅醫(yī)院)、李正儀（安交通大學附屬醫(yī)院)、李新(天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院)、李繼梅(首都醫(yī)科大學北京友誼醫(yī)院)、張祥建(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院)、張黎明(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院)、陸正齊(中山大學附屬第三醫(yī)院)、宋水江(浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院)、吳鋼(福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院)、武劍(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院)、周盛年(山東大學齊魯醫(yī)院)、胡波(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院)、趙性泉(北京天壇醫(yī)院)、高山(北京協(xié)和醫(yī)院)、徐安定(暨南大學附屬第一醫(yī)院)、徐恩(廣州醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院)、郭毅(暨南大學第二臨床醫(yī)學院)、秦超(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院)、韓釗(溫州醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院)、蔡曉杰(北)
志謝 首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院吉訓明教授在介入治療方面的修改建議
轉自中華神經科雜志2015年10月第48卷第10期
