文章來源:中華結核和呼吸雜志, 2015,38(04): 245-248
作者：宋勇 劉亞芳
一、Fleischner協(xié)會推薦指南的更新及與ACCP指南相關部分的比較
2013年Fleischner協(xié)會指南對實性肺結節(jié)的管理并沒有太多更新，只增加了對亞實性肺部結節(jié)的隨訪建議。首先，更新的Fleischner協(xié)會指南將亞實性肺結節(jié)分為肺實質結構的純磨玻璃樣結節(jié)(GGN)和伴有實性成分的部分實性結節(jié)(部分實性的GGN)，這與ACCP指南相似，只是ACCP指南明確指出，部分實性肺結節(jié)是指那些實性成分在50%以上的磨玻璃影。其次Fleischner協(xié)會指南建議，部分實性結節(jié)應測量肺結節(jié)固體成分的含量，使用結節(jié)實性和磨玻璃樣成分的橫斷面平均值來確定結節(jié)大小，而ACCP指南則主張將結節(jié)的總體積大小納入考慮范圍。當然，筆者認為每例患者均是一個獨立的個體，就像ACCP指南和Fleischner協(xié)會指南在制定隨訪建議時將其分為低風險(包括很少的吸煙史或無吸煙史，以及其他危險因素)和高風險(包括吸煙或有其他危險因素史)區(qū)別對待一樣，在臨床工作中對于患者肺部結節(jié)的良惡性的預測不能僅考慮結節(jié)的大小，而應該全面綜合分析患者的臨床特點，如患者的年齡、吸煙史、腫瘤史(尤其是肺癌史)、結節(jié)的邊緣狀況、鈣化及位置等加以判斷。面對性質不同或其他相關情況差異的肺部結節(jié)應根據(jù)實際情況判斷，新的Fleischner協(xié)會指南已不再將既往吸煙史作為亞實性結節(jié)的危險因素，而繼續(xù)將其認為是實性結節(jié)的危險因素。
孤立的GGN：(1)直徑≤5 mm，F(xiàn)leischner協(xié)會指南無隨訪建議，ACCP也無隨訪建議，但ACCP指南補充在3個月隨訪時，如果直徑超過10 mm，需活檢和(或)手術。(2)直徑>5 mm，F(xiàn)leischner協(xié)會指南建議在3個月內(nèi)進行影像學隨訪，然后進行3～5年的年度隨訪；與之相似，ACCP指南指出應進行至少3年的年度隨訪，且如果隨訪期間結節(jié)增長或出現(xiàn)實性成分，需進行非手術活檢或手術切除。由于GGN的生長時間跨度很大，部分結節(jié)在隨訪5年甚至更長時間才發(fā)生明顯變化。近期文獻報道長期穩(wěn)定的肺部磨玻璃樣病變中59%可能為肺癌，另外肺單個腺癌伴多發(fā)磨玻璃結節(jié)不應視為隱匿性T4或M1a，通過切除主要腫瘤和楔形切除可手術的磨玻璃結節(jié)有助于延長患者的生存時間。筆者在臨床實踐中也處理過一些隨訪時間>6年的結節(jié)發(fā)現(xiàn)明顯變化且手術確診為肺腺癌的病例。因此這類患者應根據(jù)實際情況將隨訪時間進一步延長，這樣可以避免在隨訪結束后出現(xiàn)進展或轉移的可能，并且即使發(fā)現(xiàn)實體瘤周圍存在磨玻璃樣結節(jié)也應該積極對待，從而給患者帶來更大的生存獲益。
孤立的部分實性肺結節(jié)：(1)Fleischner協(xié)會指南對實性部分≤5 mm的部分實性結節(jié)未特別提及，但指出如結節(jié)為腫瘤，考慮其為極低侵襲性的腺癌，手術切除后5年的無病生存率(DFS)接近100%。對于實性部分>5 mm的部分實性結節(jié)則建議3個月時隨訪。當PET/CT上顯示部分實性結節(jié)的實性部分>10 mm時，除非該結節(jié)已經(jīng)被其他更準確方式證實為良性病變(例如穿刺、手術病理等)，否則通常情況下應首先考慮惡性病變。如果結節(jié)的實性部分持續(xù)存在且≥5 mm，應行活檢或手術切除。(2) ACCP指南主張將結節(jié)的總體積大小納入考慮范圍，對于結節(jié)直徑≤8 mm的部分實性結節(jié)建議在3、12及24個月時隨訪，再進行1～3年的年度隨訪。如果隨訪期間結節(jié)增長，需考慮手術切除，而不是非手術活檢。結節(jié)直徑>8 mm的則應在3個月時隨訪，如果結節(jié)持續(xù)存在，需考慮行PET檢查、非手術活檢和(或)手術切除。如果發(fā)現(xiàn)時結節(jié)直徑>15 mm，直接進行PET檢查、非手術活檢和(或)手術切除。筆者認為將結節(jié)體積納入評估標準比二維技術判斷更準確，值得重視和探索，但這取決于CT掃描后的圖像重建和軟件技術，因此呼吁有條件的醫(yī)院影像科和臨床科室密切合作，開展研究和驗證工作，同樣也可以很好地服務于患者。
多發(fā)性肺結節(jié)：根據(jù)Fleischner協(xié)會指南的建議，對于多發(fā)性純GGN，如果其直徑均<5 mm，可考慮在發(fā)現(xiàn)的第2年和第4年時進行CT掃描隨訪。當存在多發(fā)的GGN且無明顯主病灶時，如果GGN的直徑>5 mm，則應在發(fā)現(xiàn)后的第3個月進行初次CT隨訪，再繼以至少3年的年度CT隨訪。而ACCP目前還沒有針對多發(fā)性肺結節(jié)管理的明確建議，只提到應謹慎對待多發(fā)肺結節(jié)的每個獨立結節(jié)，可行PET掃描進一步評估，而不能武斷假定額外的結節(jié)是轉移灶或良性病變，除非證實是多發(fā)轉移灶，否則應積極對待及處理。由于生活方式和環(huán)境因素的影響以及CT技術的發(fā)展，肺部多發(fā)結節(jié)的發(fā)生率在我國近年來明顯增加，筆者認為對于肺部多發(fā)結節(jié)應采取審慎的態(tài)度，對多發(fā)結節(jié)中最大結節(jié)直徑<8 mm的患者，因為陽性率低以及經(jīng)濟因素等原因，盡量避免將PET/CT作為進一步評估的手段，這一點在我國更應該注意。
二、關于實性肺結節(jié)推薦指南的更新
2013版ACCP指南關于肺部直徑<8 mm的亞厘米小結節(jié)的隨訪時間的間隔與2007版ACCP指南以及2005版Fleischner協(xié)會指南基本相同，均指出對于直徑<4 mm的實性結節(jié)，在充分告知的情況下不建議隨訪；直徑為4～6 mm的實性結節(jié)，當無肺癌風險時兩者均建議在第12個月時隨訪；而當有肺癌風險時建議6～12個月隨訪，然后在18和24個月時分別隨訪；對于直徑為6～8 mm的實性結節(jié)，均表示若無肺癌風險應在6和12個月時隨訪，最后一次應在18～24個月時隨訪，若有肺癌風險則在3～6個月時隨訪，然后在9～12個月時隨訪，如果無變化，最后一次應在24個月時隨訪。
關于8～30 mm的實性結節(jié)2013版ACCP指南建議，若惡性概率<5%則建議CT進行隨訪；若惡性概率在5%～65%時應行PET評估，當無或低度攝取時應進行CT隨訪或非手術活檢，若中度或高度攝取則應進行非手術活檢或手術治療；當具有高度惡性概率(>65%)時應行PET檢查分期，無轉移時進行手術治療、立體定向放射治療或射頻消融治療，有轉移時在活檢后行放療或化療。2007版ACCP指南指出，對于直徑在8～30 mm的性質不定的孤立性肺結節(jié)(SPN)，建議至少在第3、6、12和24個月行CT檢查。而2005版的Fleischner協(xié)會指南指出，無論高、低風險患者均應于3、9及24個月時隨訪，可以采用增強CT或PET/CT。其實ACCP和Fleischner協(xié)會指南均不提倡將低劑量CT(LDCT)掃描作為肺結節(jié)影像學隨訪的方法，但為了減少患者的輻射暴露，將其用作一種隨訪方法也可考慮。筆者認為LDCT作為篩查方法有一定優(yōu)勢，但作為一種隨訪方法在不同的醫(yī)院和不同CT機器上可能會產(chǎn)生不同的結果，也應該根據(jù)患者的一般情況綜合的有所選擇的進行，如對于存在重度吸煙且戒煙不滿15年、年齡>45歲的男性患者可選擇每年1次的LDCT篩查。
三、其他關于肺部結節(jié)良惡性評定的研究
Fleischner協(xié)會指南和ACCP指南均利用肺結節(jié)的直徑作為其在CT影像上的測量指標，但在開展了更大規(guī)模的前瞻性研究后，結節(jié)體積分析可能會取代結節(jié)直徑成為其更常用的測量指標。因為大部分結節(jié)常表現(xiàn)為圓形或類圓形，當結節(jié)體積增大1倍時，直徑通常增加26%。因此判定一個肺部結節(jié)的生長速度時體積倍增時間(指結節(jié)體積增加1倍所需要的時間)是一個很好的指標。當倍增時間≥600 d時肺癌的概率為0.8%，400～600 d時為4.0%，≤400 d時為9.9%，由于亞實性結節(jié)的實行部分很小且難以測量其體積，因此體積倍增時間通常不適用于亞實性結節(jié)，延時性肺腺癌的體積倍增時間可長達1346 d。肺部磨玻璃樣結節(jié)的隨訪過程似乎更為復雜，但這并不意味著磨玻璃樣結節(jié)比實性結節(jié)少見。有關肺部結節(jié)管理的指南均表明，若隨訪過程中肺部結節(jié)表現(xiàn)穩(wěn)定則根據(jù)其腫瘤的風險高低決定繼續(xù)隨訪抑或終止隨訪，然而也有研究表示穩(wěn)定無變化的肺部磨玻璃樣病變極有可能是肺癌，并且75%的經(jīng)手術切除的肺部磨玻璃樣結節(jié)都存在著EGFR、K–Ras、ALK、HER2的突變，沒有突變的腫瘤生長速度緩慢，且惡性度低。因此在穩(wěn)定的磨玻璃樣結節(jié)的隨訪過程中仍需結合患者的個體化特點及臨床醫(yī)師的經(jīng)驗進行決策。當然肺部結節(jié)的良惡性判斷離不開標志物的參與，應用血液或其他無創(chuàng)性獲得的標本如呼出的氣體對診斷性標志物進行評估，有助于確定毫米級結節(jié)的性質，或有助于對篩查結果陰性的受試者進行判斷，目前具有應用潛力的判斷肺癌發(fā)生風險的生物標志包括微RNA和表面活性蛋白B，但其生物學效應與經(jīng)濟學效應方面還需要進一步的評估。近年來我國學者在肺部結節(jié)的診治和研究中做了一些有益的探索，如白春學教授團隊建立的物聯(lián)網(wǎng)技術在肺部結節(jié)診治中應用具有良好的臨床推廣和應用價值。
四、結語
肺部結節(jié)的檢出率升高是一個全球性的問題，但肺部結節(jié)的良性率卻>90%，其他以結節(jié)為表現(xiàn)的疾病有肺結核、球孢子菌病、組織胞漿菌病、錯構瘤、肺膿腫及隱球菌病等。近年來，隨著經(jīng)濟的發(fā)展，環(huán)境污染對肺癌的發(fā)生過程的影響也越來越引起人們的重視，盡管如此，吸煙仍然是肺癌發(fā)病最為重要的病因之一。對于肺結節(jié)的評估和判斷仍面臨一些困難，筆者根據(jù)自己粗淺的認識建議：(1)謹慎鑒別、建議果斷，筆者不建議對肺部結節(jié)不加選擇地一概給予抗感染治療作為鑒別診斷的策略，因為大多數(shù)偶然發(fā)現(xiàn)的肺部結節(jié)都不是肺部感染。應該對大多數(shù)肺部結節(jié)患者給予明確的隨訪和診治建議，這樣可以最大程度減少延遲診斷或誤診的風險，減輕患者的心理負擔；(2)充分考慮危險因素，判斷肺部結節(jié)的良惡性時應該充分考慮危險因素，如吸煙史、腫瘤個人和家族史，慢阻肺病史以及職業(yè)暴露等因素，可提高確診率；(3)采用多技術平臺幫助診斷，盡可能將多種技術平臺聯(lián)合應用，如影像學、血液標志物檢測和介入肺臟病學技術，如X線透視引導下的帶有引導套管的支氣管內(nèi)超聲檢查(endobronchial ultrasonography with guide sheath，EBUS–GS)、電磁導航氣管鏡系統(tǒng)(electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB)等應用于肺部結節(jié)的診斷，可明顯提高診斷率；(4)建立科學和規(guī)范的評估模型隨訪策略，提高良惡性鑒別的成功率，使惡性結節(jié)患者盡早獲得治療，同時避免良性結節(jié)患者接受過度治療。診斷肺部結節(jié)時應遵循指南的建議，但在不同國家，甚至同一國家的不同地區(qū)肺癌的發(fā)生率不相同，因此討論和推出適合中國國情的診治專家共識(或指南)顯得十分重要，中華醫(yī)學會呼吸病學分會肺癌學組和中國肺癌聯(lián)盟討論制定的中國肺部結節(jié)診治共識將會在肺部結節(jié)的評估隨訪和診治臨床實踐中發(fā)揮重要作用。
參考文獻（略）
