在漫長(zhǎng)的人類歷史長(zhǎng)河中，人們一直尋求擺脫各種瘟疫和疾病的方法，但通過(guò)接種疫苗來(lái)抵抗疾病只有很短暫的歷史。直到20世紀(jì)，大規(guī)模人群的常規(guī)疫苗接種才逐漸被推廣開來(lái)，也日益被公眾們廣泛知曉和接受。
通過(guò)接種疫苗，人類已經(jīng)消滅了天花，脊髓灰質(zhì)炎病例也減少了99%，白喉等傳染病發(fā)病罕見(jiàn)，麻疹、新生兒破傷風(fēng)等疾病的發(fā)病率顯著下降。疫苗對(duì)人類健康的影響再怎么夸大都不過(guò)分，每一種新疫苗的誕生都是人類戰(zhàn)勝一種傳染病的偉大勝利！至今沒(méi)有任何一種醫(yī)療措施能像疫苗一樣對(duì)人類的健康產(chǎn)生如此重要、持久和深遠(yuǎn)的影響；也沒(méi)有任何一種治療藥品能像疫苗一樣以極其低廉的代價(jià)把某一種疾病從地球上消滅。
疫苗是將病原微生物(如細(xì)菌、立克次氏體、病毒等)及其代謝產(chǎn)物，經(jīng)過(guò)人工減毒、滅活或利用基因工程等方法制成的用于預(yù)防傳染病的自動(dòng)免疫制劑。疫苗保留了病原菌刺激動(dòng)物體免疫系統(tǒng)的特性。當(dāng)人體接觸到這種不具傷害力的病原菌后，免疫系統(tǒng)便會(huì)產(chǎn)生一定的保護(hù)物質(zhì)，如免疫激素、活性生理物質(zhì)、特殊抗體等；當(dāng)人體再次接觸到這種病原菌時(shí)，人體的免疫系統(tǒng)便會(huì)依循其原有的記憶，制造更多的保護(hù)物質(zhì)來(lái)阻止病原菌的傷害。
自我們的祖先發(fā)明人痘、琴納(Jenner)發(fā)明牛痘到今天，在這兩百多年的歷史進(jìn)程中，疫苗的發(fā)展經(jīng)歷了多次革命，每次都有相應(yīng)的研究成果被應(yīng)用于抵御和治療疾病，保衛(wèi)人類健康。今天，疫苗的應(yīng)用不僅使某些烈性傳染病得到有效的控制或消滅，而且還廣泛地應(yīng)用于計(jì)劃生育及腫瘤、自身免疫病、免疫缺陷、超敏反應(yīng)等疾病的預(yù)防和治療。無(wú)可辯駁地證明疫苗對(duì)人類健康保障、生活質(zhì)量改善和社會(huì)發(fā)展做出了巨大貢獻(xiàn)。
疫苗萌芽期
天花是一種烈性傳染病，一旦與患者接觸，幾乎都被傳染，且死亡率極高，但兩種人對(duì)天花有抵抗力：一是從天花中康復(fù)的人，二是護(hù)理過(guò)天花病人的人。我們祖先在這種現(xiàn)象的啟發(fā)下，開創(chuàng)了用人痘接種預(yù)防天花的方法。該法是將沾有疤漿患者的衣服給正常兒童穿戴，或?qū)⑻旎ㄓ虾蟮木植堪V皮研磨成細(xì)粉，經(jīng)鼻使正常兒童吸入。由于接種人痘具有一定的危險(xiǎn)性(1%左右的感染率)，所以此法未能廣泛應(yīng)用，但其發(fā)明對(duì)啟發(fā)人類尋求預(yù)防天花的方法具有重要的意義。
18世紀(jì)后葉，英國(guó)鄉(xiāng)村醫(yī)生愛(ài)德華--琴納(Edward Jenner)(圖1)曾接診一位發(fā)熱、背痛和嘔吐的擠奶女工，他意識(shí)到接種牛痘可以預(yù)防天花。為了證實(shí)這一設(shè)想，他于1796年5月14日從一名正患牛痘的擠奶女工薩拉萊默(Sarah Nelmes)身上的膿疤里取少量膿液注射至一個(gè)八歲男孩詹姆斯費(fèi)普(James Phipps)臂內(nèi)。六周后，男孩的牛痘反應(yīng)消退，正如琴納所說(shuō)：“盡管假性天花接種小孩手臂出現(xiàn)類似的膿疤，除此之外幾乎不可覺(jué)察?！鼻偌{為了證實(shí)其效果，先后多次給費(fèi)普接種，但費(fèi)普卻安然無(wú)恙。2個(gè)月后，再接種天花患者來(lái)源的痘液，費(fèi)普僅局部手臂出現(xiàn)疤疹，未引起全身天花。據(jù)此，琴納于1798年出版其專著《探究》(Inqiury)，稱此技術(shù)為疫苗接種(vaccination)。在琴納的年代，人們?nèi)徊恢旎ㄊ怯刹《靖腥舅?，亦不知接種牛痘使機(jī)體獲得針對(duì)天花免疫力的機(jī)制。但他在實(shí)踐中觀察，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了種牛痘預(yù)防天花的方法，既安全又有效，是劃時(shí)代的發(fā)明。
1980年，世界衛(wèi)生大會(huì)正式宣布，曾使歐洲3億人喪生，在全球殘害著無(wú)數(shù)生靈，就連位尊萬(wàn)民之上的國(guó)王、號(hào)稱“真龍?zhí)熳印钡幕实蹅円参茨苄颐獾奶旎?，在全世界范圍?nèi)消滅了。戰(zhàn)勝天花是人類預(yù)防醫(yī)學(xué)史上最偉大的事件之一。
圖1 愛(ài)德華--琴納(Edward Jenner)
疫苗發(fā)展1.0
這一階段疫苗的發(fā)展歸功于路易·巴斯德(Louis Pasteur)(圖 2)于19世紀(jì)末在疫苗研制領(lǐng)域的先鋒作用和卓越貢獻(xiàn)。被譽(yù)為疫苗之父的巴斯德的偉大貢獻(xiàn)在于：他選用免疫原性強(qiáng)的病原微生物經(jīng)培養(yǎng)，用物理或化學(xué)方法將其滅活后，再經(jīng)純化制成。滅活疫苗使用的毒種一般是強(qiáng)毒株，但使用減毒的弱毒株也有良好的免疫原性，如用薩賓(Sabin)減毒株生產(chǎn)的脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗。減毒活疫苗是采用人工定向變異的方法，或從自然界篩選出毒力高度減弱或基本無(wú)毒的活的微生物制成疫苗，并以此給人接種而達(dá)到預(yù)防傳染病的目的。
圖2 路易·巴斯德(LouisPasteur)
在19世紀(jì)末，科赫(Koch)發(fā)明了在固體培養(yǎng)基上分離細(xì)菌培養(yǎng)物的方法，該法為巴斯德研制疫苗奠定了基礎(chǔ)。巴斯德首先發(fā)現(xiàn)細(xì)菌在人工培養(yǎng)基上長(zhǎng)時(shí)間生長(zhǎng)毒性減弱，如放置兩周后的雞霍亂弧菌，以此菌給小雞注射后不能使雞致病。而且重要的是：如果再用新鮮的霍亂弧菌攻擊這些已注射的小雞，它們都不會(huì)發(fā)生霍亂。巴斯德認(rèn)為這是由于陳舊培養(yǎng)物中雞霍亂弧菌的毒力減低，但免疫原性依然存在，因而使小雞產(chǎn)生了針對(duì)霍亂弧菌的免疫力。以此理論巴斯德將炭疽桿菌在42~43℃的環(huán)境下培養(yǎng)兩周后，制成人工減毒炭疽活疫苗。
1881年5月5日巴斯德選擇24頭綿羊、1頭山羊和6頭牛實(shí)驗(yàn)。用炭疽疫苗接種這些動(dòng)物，間隔12天后再用炭疽疫苗二次加強(qiáng)免疫。5月31日對(duì)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組采用致病的炭疽桿菌攻擊，結(jié)果是：①對(duì)照組綿羊和山羊全部死亡，2頭牛死亡及4頭牛病情嚴(yán)重；②試驗(yàn)組僅有1頭綿羊死亡。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明炭疽疫苗對(duì)動(dòng)物有保護(hù)作用。自1881年減毒炭疽活疫苗第一次正式使用，到1882初，共有85000頭綿羊被免疫，并獲得了空前的免疫保護(hù)效果。
在炭疽疫苗、雞霍亂疫苗獲得成功后，巴斯德又開始對(duì)狂犬病疫苗進(jìn)行研究。雖然狂犬病毒不能像細(xì)菌那樣分離培養(yǎng)，但已確證引起狂犬病的病原微生物存在于患病動(dòng)物的脊髓或腦組織中。因此，巴斯德選擇兔腦傳代，以獲得減毒株，然后再制成活疫苗，并曾用這種疫苗成功地?fù)尵攘吮豢袢」芬軒?kù)麥斯特(Jacob Meister)的生命。
根據(jù)巴斯德制備疫苗原理，1891年霍亂弧菌在空氣中39℃的條件下連續(xù)培養(yǎng)，可制成減毒活疫苗。其后，印度的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明霍亂活疫苗具有保護(hù)作用。 柯利(Kolle)等人于1896年將霍亂弧菌加熱滅活，制備成滅活疫苗，以此疫苗于1902年在日本霍亂流行區(qū)大規(guī)模使用，其后又分別在孟加拉國(guó)、菲律賓和印度進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，結(jié)論顯示具有很好的短期保護(hù)作用。
在巴斯德光輝成就的啟發(fā)下，1908年卡麥特( Calmette)和古林(Guerin)將一株牛型結(jié)核桿菌在含有膽汁的培養(yǎng)基上連續(xù)培養(yǎng)13年213代，終于在1921獲得減毒的卡介苗(BCG)。最初卡介苗為口服，20世紀(jì)20年代末改為皮內(nèi)注射，卡介苗在新生兒抵御粟粒性肺結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎方面具有很好的效果。自1928年至今，卡介苗仍在全世界廣泛地被用于兒童計(jì)劃免疫接種，已有40多億人接種過(guò)卡介苗。
這一階段疫苗革命中還包括白喉、破傷風(fēng)類毒素、鼠疫疫苗、傷寒疫苗和黃熱病等30多種疫苗的成功研制。
疫苗發(fā)展2.0
隨著分子生物技術(shù)、生物化學(xué)、遺傳學(xué)和免疫學(xué)的迅速發(fā)展，疫苗研制的理論依據(jù)和技術(shù)水平不斷完善和提高，一些傳統(tǒng)經(jīng)典疫苗品種又進(jìn)一步改造為新的疫苗，而另一些用經(jīng)典技術(shù)無(wú)法開發(fā)的疫苗則找到了解決問(wèn)題的途徑。因此，針對(duì)不同傳染病及非傳染病的亞單位疫苗、重組疫苗、核酸疫苗等新型疫苗不斷問(wèn)世。
亞單位疫苗：通過(guò)化學(xué)分解或有控制性的蛋白質(zhì)水解方法使天然蛋白質(zhì)分離，提取細(xì)菌、病毒的特殊蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，篩選出具有免疫活性的片段制成的疫苗，稱為亞單位疫苗。亞單位疫苗僅有幾種主要表面蛋白質(zhì)，因而能消除許多無(wú)關(guān)抗原誘發(fā)的抗體，從而減少疫苗的副反應(yīng)和疫苗引起的相關(guān)疾病。
重組基因疫苗：1972年誕生于美國(guó)斯坦福大學(xué)，此后迅速在全球普及，為生命科學(xué)帶來(lái)了革命性進(jìn)步，當(dāng)然疫苗的制備也不例外。重組基因技術(shù)的應(yīng)用為疫苗研究開辟了一個(gè)全新途徑?；蚬こ桃呙缡鞘褂肈NA重組生物技術(shù)，把病原體外殼蛋白質(zhì)中能誘發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答的天然或人工合成的遺傳物質(zhì)定向插入細(xì)菌、酵母或哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，經(jīng)表達(dá)、純化后而制得的疫苗。在基因工程疫苗中，比較成功的是重組HepBS蛋白(乙型肝炎病毒表面抗原蛋白)乙型肝炎疫苗，具有較好的免疫效果，現(xiàn)全球已有包括中國(guó)在內(nèi)的150余個(gè)國(guó)家將其列入計(jì)劃免疫?，F(xiàn)正在研究的重組基因工程疫苗包括卡介苗、重組疫苗、SARS疫苗、HIV疫苗、高致病性禽流感疫苗等，已獲得許多可喜的進(jìn)展。
我國(guó)在使用重組核酸技術(shù)上主要是乙肝疫苗的應(yīng)用?！捌呶濉逼陂g完成對(duì)乙肝疫苗血源型向重組型的轉(zhuǎn)變，并完成了重組中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞乙肝疫苗和重組痘苗乙肝疫苗的研制，在1989年引進(jìn)重組酵母乙肝疫苗研制方法后使得基因重組研制方法完備并沿用至今。
疫苗發(fā)展3.0
核酸疫苗又稱基因疫苗或DNA疫苗，由于核酸疫苗在作肌肉注射時(shí)不需要載體和佐劑，因而又稱為裸核酸疫苗。這種疫苗通過(guò)肌肉注射，能在肌細(xì)胞中獲得較持久的抗原表達(dá)，該抗原能誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生、T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子釋放，尤其是能誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)的殺傷作用。而細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫應(yīng)答在抗腫瘤、抗病毒及清除胞內(nèi)寄生物感染方面起著重要作用。在眾多的疫苗中核酸疫苗因其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)倍受人們關(guān)注。
沃夫(Wolff)等人的意外實(shí)驗(yàn)結(jié)果和阿瑟(Acell)的基因傳遞系統(tǒng)為核酸疫苗的發(fā)現(xiàn)提供了條件。20世紀(jì)80年代末90年代初，采用表達(dá)基因產(chǎn)物的核酸來(lái)做基因治療實(shí)驗(yàn)，未經(jīng)任何處理的裸基因能在肌肉細(xì)胞表達(dá)蛋白，這種產(chǎn)物可在骨骼肌細(xì)胞中表達(dá)2個(gè)月之久，并能誘導(dǎo)機(jī)體出現(xiàn)免疫應(yīng)答，從而掀起了核酸疫苗的研究熱潮。
核酸疫苗能有效持久的誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答。如乙型肝炎病毒核酸疫苗，使用效果顯著。核酸疫苗成本低，不需分離純化，易操作，性質(zhì)穩(wěn)定，可在室溫保存，甚至轉(zhuǎn)染食物細(xì)胞，如將乙肝病毒核酸疫苗插入西紅柿細(xì)胞基因組中，當(dāng)食用西紅柿的同時(shí)就接種了疫苗。由于核酸疫苗本身具有很多傳統(tǒng)疫苗所不具備的優(yōu)點(diǎn)，因而將被廣泛用于人類或動(dòng)物傳染性疾病、腫瘤、自身免疫病、超敏反應(yīng)和免疫缺陷等疾病的免疫預(yù)防及治療。雖然核酸疫苗研究取得了一些可喜的成果，但在實(shí)際應(yīng)用中，短期內(nèi)它仍不會(huì)代替目前使用的傳統(tǒng)疫苗。
疫苗發(fā)展4.0
1970年代以來(lái)，全球新發(fā)現(xiàn)的致人傳染病病原體有40余種，如HIV病毒、引起人感染的高致病性禽流感H5N1病毒、SARS新冠狀病毒、瘋牛病朊病毒、猴痘病毒、萊姆病毒、埃博拉病毒、軍團(tuán)菌、O139霍亂弧菌等。目前，世界各地大約有30余種包括重組基因工程疫苗、核酸疫苗及減毒活疫苗載體疫苗等在內(nèi)的HIV疫苗在進(jìn)行各期臨床試驗(yàn)；SARS病毒滅活疫苗研究取得了一些成果；人禽流感疫苗已申請(qǐng)進(jìn)行人體試驗(yàn)。許多傳染病尚無(wú)疫苗或仍處于臨床前研究階段。
隨著免疫學(xué)研究的發(fā)展，人們希望疫苗可以在已發(fā)病個(gè)體中，通過(guò)誘導(dǎo)特異性的免疫應(yīng)答，達(dá)到治療疾病或防止疾病惡化的效果，這類疫苗產(chǎn)品便是治療性疫苗。目前已有在研究的治療性疫苗：
用于腫瘤的治療，腫瘤疫苗的治療作用是利用腫瘤抗原進(jìn)行主動(dòng)免疫，刺激肌體對(duì)腫瘤的主動(dòng)特異性免疫反應(yīng)，以阻止腫瘤的生長(zhǎng)、擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移；
用于心血管系統(tǒng)疾病的治療：用疫苗干預(yù)免疫過(guò)程來(lái)防治動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的發(fā)生和發(fā)展，現(xiàn)已取得了令人鼓舞的進(jìn)展。
用于高血壓的治療：瑞士的Cytos生物技術(shù)公司稱，從IIa期臨床試驗(yàn)研究得到的初步結(jié)果表明，一種用于治療高血壓病的疫苗CYT006-AngQb有良好的臨床開發(fā)前景。
用于I型糖尿病的治療：美國(guó)FDA公布的已進(jìn)入臨床研究階段的1型糖尿病疫苗已有3種。
總之新時(shí)期的疫苗研究正在如火如荼的進(jìn)行，相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)會(huì)有一些疫苗上市，為人類抵御疾病增添更多的武器彈藥。
結(jié)語(yǔ)
人類使用疫苗預(yù)防疾病已有200多年的歷史，今天人類的平均壽命和19世紀(jì)末相比延長(zhǎng)了數(shù)十年，可見(jiàn)疫苗為人類筑起了一道預(yù)防疾病的綠色屏障，疫苗讓千千萬(wàn)萬(wàn)人免受傳染病的侵?jǐn)_，疫苗成為人類健康的保護(hù)神已經(jīng)是不爭(zhēng)的事實(shí)。
上世紀(jì)末，雖然科學(xué)家已經(jīng)研發(fā)出30多種安全有效的疫苗，在21世紀(jì)人類仍將面臨新的挑戰(zhàn)，社會(huì)的發(fā)展使得很多新的傳染病出現(xiàn)，未來(lái)渴望新的疫苗可以預(yù)防如結(jié)核病、瘧疾、丙型肝炎及艾滋病等20多種疾病。從1985年以來(lái)，新疫苗的發(fā)展一直都是成果貧瘠，但又好像帶來(lái)了希望，總體成功的不多，疫苗真正的發(fā)展需要很多理論的成熟。
隨著科技的不斷發(fā)展，在全球科學(xué)家的不懈努力下能夠研發(fā)出新的預(yù)防性的和治療性的疫苗。在新的世紀(jì)里將是疫苗研究的全新時(shí)代，這個(gè)時(shí)代比過(guò)去任何時(shí)候都更加值得我們憧憬。
參考文獻(xiàn)
[1]http://www.cnvax.com
[2]http://www.sanofipasteur.cn/vaccinepro/diseases
[3]http://www.sanofipasteur.cn/about_us/history
[4]https://www.vaccines.gov/basics/index.html
[5]簡(jiǎn)述疫苗三次革命, 寇毅,中華醫(yī)史雜志.
[6]Development of Vaccines: FromDiscovery to Clinical Testing，Manmohan Singh, Indresh K.Srivastava.2011.
[7]《疫苗學(xué)(第5版)(精)》,(美)普洛特金,人民衛(wèi)生出版社.2011
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