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程序性死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子。為CD28超家族成員,其最初是從凋亡的小鼠T細(xì)胞雜交瘤2B4.11克隆出來(lái)。以PD-1為靶點(diǎn)的免疫調(diào)節(jié)對(duì)抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意義。其配體PD-L1也可作為靶點(diǎn)，相應(yīng)的抗體也可以起到相同的作用。由日本京都大學(xué)本庶佑教授于1992年發(fā)現(xiàn)。

程序性死亡受體-配體1，是大小為 40kDa 的第一型跨膜蛋白，據(jù)信其在某些特殊情形（例如懷孕、組織移植、自體免疫疾病，以及諸如肝炎等某些疾病）下，免疫系統(tǒng)的抑制有關(guān)。正常情形下免疫系統(tǒng)會(huì)對(duì)聚集在淋巴結(jié)或脾臟的外來(lái)抗原產(chǎn)生反應(yīng)，促發(fā)具抗原特異性的細(xì)胞毒殺性T細(xì)胞（CD8 Tcell增生）。而細(xì)胞程序化死亡受體-1（PD-1）與細(xì)胞程式死亡-配體1（PD-L1）結(jié)合，可以傳導(dǎo)抑制性的信號(hào)，減低淋巴結(jié)CD8 T細(xì)胞的增生， 而且PD-1還可以借由調(diào)節(jié)Bcl-2基因，控制淋巴結(jié)中抗原特異性T細(xì)胞的聚積。由中國(guó)科學(xué)家陳列平(LiepingChen)教授于1999年發(fā)現(xiàn)。

腫瘤免疫療法，PD1單克隆抗體，PDL1單克隆抗體，這些名詞經(jīng)常被提起，經(jīng)常能聽(tīng)到。

光看上述的兩個(gè)概念，很多人可能仍然是云里霧里。我們謹(jǐn)以上兩個(gè)視頻來(lái)解說(shuō)，免疫細(xì)胞T細(xì)胞，就好比是我們?nèi)梭w內(nèi)四處巡邏的“警衛(wèi)隊(duì)”，當(dāng)我們感染外來(lái)病原體或罹患腫瘤時(shí)，它能立刻識(shí)別并啟動(dòng)殺傷防御系統(tǒng)，控制疾病保護(hù)機(jī)體。

但是呢，腫瘤細(xì)胞也是非常狡猾的。一些腫瘤細(xì)胞會(huì)攜帶有一些起到“面具”作用的蛋白質(zhì)，當(dāng)它們與正常細(xì)胞混在一起，就可以躲避T細(xì)胞的捕捉了。而所謂的PD-L1就是這些具有“面具”作用的蛋白之一。

當(dāng)PD-1和PD-L1結(jié)合之后，T細(xì)胞遇見(jiàn)腫瘤細(xì)胞就會(huì)手下留情，非但不會(huì)殺死腫瘤細(xì)胞，甚至讓腫瘤細(xì)胞繼續(xù)在人體內(nèi)休養(yǎng)生息。

也就是說(shuō)，如果我們可以想出一些辦法阻止PD-1和PD-L1的相遇和結(jié)合，那么腫瘤細(xì)胞仍然難逃滅亡的厄運(yùn)！

基于這一機(jī)制，科學(xué)家們靈機(jī)一動(dòng)，如果以PD-1或PDL1為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)合成出一些抗體制劑（人源性單克隆抗體制劑）分別與PD1或PDL1蛋白結(jié)合，就能阻斷原來(lái)兩個(gè)蛋白的彼此連接，從而就能打斷這一通路，那么T細(xì)胞就不會(huì)被蒙蔽雙眼而出現(xiàn)消極怠工的現(xiàn)象，從而可以讓T細(xì)胞重新對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)起總攻。

也就是說(shuō)，有了這些單克隆抗體，腫瘤細(xì)胞的好日子總算是到頭啦！

FDA批準(zhǔn)了第5款PD-1抗體類藥物—Imfinzi；同一月，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)首款不依據(jù)腫瘤來(lái)源，而是依據(jù)生物標(biāo)志物進(jìn)行區(qū)分的廣譜抗腫瘤療法—PD-1抗體Keytruda。到目前為止，美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的PD-1/PD-L1抗體藥物已達(dá)5個(gè)。（重點(diǎn)哦，KEYTRUDA是廣譜的哦，只按照醫(yī)學(xué)依據(jù)來(lái)）

還有百時(shí)美施貴寶的PD-1抗體Opdivo、羅氏的PD-L1抗體Tecentriq、輝瑞默克聯(lián)合開(kāi)發(fā)的PD-1抗體Bavencio。

以上五種新藥目前均未在我國(guó)大陸上市。

在免疫療法領(lǐng)域，中美還是存在巨大差距，中國(guó)和美國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)數(shù)據(jù)顯示：2016年中國(guó)正在進(jìn)行的肺癌免疫藥臨床試驗(yàn)有135例，2016年在美國(guó)進(jìn)行的肺癌免疫藥臨床試驗(yàn)是中國(guó)10多倍，有1996例。

光是關(guān)于PD1/PDL1的肺癌免疫藥物，美國(guó)目前開(kāi)展的臨床試驗(yàn)就有數(shù)十種（見(jiàn)下圖)，有條件的病友可以嘗試一下。

2014年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)默沙東的Keytruda用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移的黑色素瘤，是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)PD-1抑制劑。2015年被批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤的一線治療。2016年被批準(zhǔn)用于一線治療治療PD-L1高表達(dá)的（≥50%）晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

今年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了關(guān)于Keytruda增加新適應(yīng)癥的補(bǔ)充申請(qǐng)，用于治療攜帶一種特定基因特征的任何實(shí)體瘤。成為首款不依據(jù)腫瘤來(lái)源，而是依據(jù)生物標(biāo)志物進(jìn)行區(qū)分的抗腫瘤療法。近日《科學(xué)》雜志也發(fā)表了一重要文章，進(jìn)一步證實(shí)Keytruda作為“廣譜抗癌藥”的實(shí)力。

Keytruda很多人都稱之為“那種吉米·卡特(Jimmy Carter)的藥”——前總統(tǒng)卡特使用這種藥，配合外科手術(shù)和放射療法，目前沒(méi)有出現(xiàn)復(fù)發(fā)跡象，盡管黑色素瘤已經(jīng)擴(kuò)散到他的肝部和腦部。

FDA藥物評(píng)價(jià)和研究中心血液學(xué)和腫瘤藥物辦公室主任、腫瘤創(chuàng)新中心主任 Richard Pazdur博士表示：“這是抗癌史上一個(gè)重要的首次。到目前為止，F(xiàn)DA一直依據(jù)癌癥的發(fā)病部位批準(zhǔn)治療方法，如肺癌、乳腺癌?，F(xiàn)在，我們第一次基于腫瘤生物標(biāo)志物而不是腫瘤原始位置批準(zhǔn)了一個(gè)新藥?！?/span>

2014年百時(shí)美施貴寶的Opdivo（Nivolumab）在日本被批準(zhǔn)用于不可切除的黑色素瘤患者，在2014年底被FDA提前三個(gè)多月加速批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤患者。2015年FDA擴(kuò)大其適應(yīng)癥，用于治療晚期腎細(xì)胞癌患者。2016年11月被批準(zhǔn)治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（SCCHN）患者。目前Opdivo的適應(yīng)癥包括五個(gè)癌種。

羅氏的Tecentrip（Atezolizumab）于2016年5月獲批用于尿路上皮癌（膀胱癌），是第一個(gè)上市的PD-L1抑制劑。2016年10月被批準(zhǔn)用于治療靶向藥、化療失敗的非小細(xì)胞肺癌患者。Tecentriq此前獲得FDA突破性藥物、加速審批、優(yōu)先審批等多重地位。

2017年3月，輝瑞（Pfizer）和德國(guó)默克（Merck Drugs & Biotechnology）生產(chǎn)的Bavencio(avelumab)20mg/ml注射液以優(yōu)先審評(píng)的方式獲得FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療12歲以上青少年及成人轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌（Merkel Cell Carcinoma）患者。Bavencio獲得過(guò)FDA授予的突破性藥物資格，是全球第4個(gè)上市的PD-1/PD-L1類藥物，也是第一個(gè)獲批治療轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌的PD-L1單抗。

5月1日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了英國(guó)和瑞士阿斯利康生產(chǎn)的Imfinzi(Durvalumab)，用于治療在含鉑化療期間或之后或在含鉑新輔助或輔助化療12個(gè)月之內(nèi)病情惡化的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。Imfinzi是第五個(gè)上市的PD- L1的阻斷抗體類藥物。

此次批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)臨床研究的有效結(jié)果。該研究納入了在含鉑化療之后病情惡化的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。結(jié)果顯示，Durvalumab治療的客觀有效率為17％。中位有效持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到，有效持續(xù)時(shí)間從0.9個(gè)多月至19.9個(gè)多月。Durvalumab治療的客觀有效率在PD -L1高表達(dá)的患者為26.3％，在PD -L1低或無(wú)表達(dá)的患者為4.1％。

免疫治療為癌癥患者帶來(lái)了福音，PD-1／PD-L1的適應(yīng)癥探索越來(lái)越廣，不光是非小細(xì)胞肺癌和最初的黑色素瘤，其療效在霍奇金淋巴瘤、腎癌、胃癌、肛門癌、肝癌、結(jié)直腸癌等類型都已經(jīng)取得了較好的臨床試驗(yàn)結(jié)果。