煙霧病(Moyamoya病)是一種以進(jìn)行性頸內(nèi)動(dòng)脈和大腦前動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈狹窄或閉塞為特征，在腦血管造影圖像上形似“煙霧”的腦血管疾病。
煙霧病的發(fā)病率在女性20～30歲達(dá)到高峰。因此，女性更有可能在生育年齡被診斷為煙霧病。
妊娠期高雌激素水平、血流動(dòng)力學(xué)改變和循環(huán)血容量的增加，再加上煙霧病引起的腦血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，可能增加妊娠期間的腦血管事件，危及母兒生命。
妊娠合并煙霧病是產(chǎn)科的急危重癥，需要引起產(chǎn)科醫(yī)生的重視。
本文通過(guò)回顧分析我院收治的4例妊娠合并煙霧病患者，探討妊娠合并煙霧病的孕期管理及診療措施。
回顧分析2017年1月1日至2018年12月31日醫(yī)院收治的由磁共振血管成像(MRA)、非創(chuàng)傷性血管成像技術(shù)(CTA)，或數(shù)字減影血管造影(DAS)證實(shí)的4例妊娠合并煙霧病患者的臨床資料。
病例1，女，33歲，因“停經(jīng)8+月，右側(cè)肢體無(wú)力伴言語(yǔ)不清20h”于2017年11月30日急診入院。
20h前于無(wú)明顯誘因突發(fā)右側(cè)上肢無(wú)力伴言語(yǔ)不清，立即于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院就診。
頭顱CT示：左側(cè)額葉、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及放射冠區(qū)腦梗塞，給予抗血小板聚集、改善循環(huán)、抗凝等藥物治療，癥狀逐漸加重。
平素月經(jīng)規(guī)律，G5P2，剖宮產(chǎn)2次，自然流產(chǎn)1次，因“發(fā)現(xiàn)胎兒股骨發(fā)育不良”終止妊娠1次。定期產(chǎn)檢，未見(jiàn)異常。
入院情況：T 37.2℃，P 98次/min，R 20次/min，Bp150/90mmHg。神志清，精神差，雙側(cè)瞳孔等大、等圓，直徑約3mm，對(duì)光反射正常，心肺聽(tīng)診無(wú)明顯異常，腹部膨隆，雙下肢輕度水腫。
神經(jīng)系統(tǒng)：言語(yǔ)不清，高級(jí)認(rèn)知不能配合。右上肢肌力1級(jí)，右下肢肌力4級(jí)，左側(cè)肢體肌力正常，四肢肌張力正常，右側(cè)下肢痛覺(jué)減退，四肢腱反射正常、對(duì)稱，右側(cè)Babinski征陽(yáng)性，右側(cè)指鼻試驗(yàn)不能配合，左側(cè)指鼻試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，輪替試驗(yàn)不能配合，跟膝脛試驗(yàn)不能配合。“一”字步行走不配合。Romberg征不配合。腦膜刺激征陰性。
產(chǎn)科檢查：宮高31cm，腹圍88cm，頭先露，胎心155次/min，胎心規(guī)律，未入盆，跨恥征陰性，無(wú)宮縮、陰道出血及陰道流液。胎心監(jiān)護(hù)反應(yīng)型，胎動(dòng)正常。
心電圖正常。尿蛋白+，白蛋白32.2g/L，D-二聚體測(cè)定1.15mg/L。余檢驗(yàn)結(jié)果未見(jiàn)明顯異常。
彩超示：單胎，胎兒存活未見(jiàn)明顯異常；羊水正常；胎盤成熟度II級(jí)。入院后給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、護(hù)胃、解痙、降血壓等治療，效果欠佳，與家屬溝通后決定急行剖宮產(chǎn)術(shù)。
2017年12月1日孕35+3周在“全麻下行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)”娩一女活嬰，Apgar評(píng)分1min 8分，5min評(píng)分9分。術(shù)中生命體征平穩(wěn)，子宮收縮差，出血約1000ml，輸懸浮紅細(xì)胞4U，血漿300ml。術(shù)后按常規(guī)預(yù)防感染，促宮縮、吸氧、補(bǔ)液、鎮(zhèn)靜、密切監(jiān)測(cè)生命體征。術(shù)后生命體征平穩(wěn)，復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、電解質(zhì)等均正常。因新生兒體重低，新生兒轉(zhuǎn)NICU治療。
2017年12月4日頭部MRA(圖1A)提示：左側(cè)大腦中動(dòng)脈閉塞；右側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段重度狹窄；腦動(dòng)脈硬化。神經(jīng)外科診斷為煙霧病，建議產(chǎn)婦于2017年12月4日轉(zhuǎn)入神經(jīng)外科行手術(shù)治療。術(shù)后隨訪6月，母親術(shù)后恢復(fù)可，新生兒健康。
病例2，女，35歲，因“停經(jīng)9+月，發(fā)現(xiàn)右側(cè)下肢乏力2h”于2018年2月12日入院。
平素月經(jīng)規(guī)律，G4P2，既往2次剖宮產(chǎn)史，2次剖宮產(chǎn)術(shù)后均出現(xiàn)“右側(cè)肢體乏力及言語(yǔ)不清”等不適，持續(xù)幾分鐘自行緩解。因發(fā)現(xiàn)“胎兒唇腭裂”終止妊娠1次。
早期無(wú)明顯誘因出現(xiàn)陰道少量出血，口服“黃體酮”等藥物安胎治療后好轉(zhuǎn)。定期產(chǎn)檢，行NT超聲、四維彩色超聲均未提示明顯異常。孕中晚期未見(jiàn)明顯異常，于孕38+3周入院待產(chǎn)。
入院情況：T 36.7℃，P 98次/min，R 22次/min，Bp106/72mmHg。神志清，精神差，言語(yǔ)不利，雙側(cè)瞳孔等大、等圓，約4mm，對(duì)光反射正常，心肺聽(tīng)診無(wú)明顯異常，腹部膨隆，胎心正常，雙下肢輕度水腫。
神經(jīng)系統(tǒng)：查體欠合作，上肢肌力正常，右側(cè)下肢肌力0級(jí)，左側(cè)下肢肌力4級(jí)，肌張力未見(jiàn)異常，雙側(cè)肱二、三頭肌肌腱反射正常，右側(cè)膝、跟腱反射難以完成，右側(cè)Babinski征陽(yáng)性，左側(cè)Babinski征陰性。
產(chǎn)科檢查：宮高31cm，腹圍97cm，胎方位左枕前，頭先露，胎心140次/min，胎心規(guī)律。無(wú)宮縮、陰道出血及流液。床旁彩超提示：宮內(nèi)晚孕、單活胎，頭位。
2018年2月13日行頭部MRA提示(圖1B)：腦動(dòng)脈硬化，雙側(cè)大腦中動(dòng)脈多發(fā)局限性狹窄。血紅蛋白96g/L，白蛋白31.5g/L，D-二聚體2.11mg/L，鈣2.00mmol/L。
余檢驗(yàn)結(jié)果未見(jiàn)異常。入院后監(jiān)測(cè)胎心、胎動(dòng)正常，予以改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、補(bǔ)鈣等治療，右下肢乏力癥狀好轉(zhuǎn)。
2018年2月13日孕38+4周在“蛛網(wǎng)膜下腔麻醉加硬膜外鎮(zhèn)痛”下行“子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)”娩一男活嬰，Apgar評(píng)分1min及5min均評(píng)10分。術(shù)中生命體征平穩(wěn)，出血約300ml，手術(shù)順利。術(shù)后右下肢活動(dòng)正常，于產(chǎn)后7天出院。門診隨訪，除下肢肌力稍弱外，均已恢復(fù)。
病例3，女，30歲，因“停經(jīng)9+月，間斷頭暈10天，加重伴頭痛1天”為主訴于2018年5月16日入院。
平素月經(jīng)不規(guī)律，G1P0。
入院情況：T 36.3℃，P 72次/min，R 16次/min，Bp114/76mmHg。神志清，精神一般，雙側(cè)瞳孔等大、等圓，直徑約3.0mm，對(duì)光反射正常，心肺聽(tīng)診無(wú)明顯異常，腹部膨隆，胎心正常，雙下肢輕度水腫。
神經(jīng)系統(tǒng)：神志清，反應(yīng)欠佳，定向力、認(rèn)知力、理解力基本正常，四肢肌力5級(jí)，肌張力未見(jiàn)異常，雙側(cè)肱二、三頭肌肌腱反射正常，雙側(cè)膝、跟腱反射正常。雙側(cè)Babinski征陰性。雙側(cè)Hoffmann陰性。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，Romberg征陰性。深淺感覺(jué)及復(fù)合覺(jué)正常。腦膜刺激征陰性。
產(chǎn)科檢查：宮高33cm，腹圍99cm，胎方位左枕后，頭先露，胎心156次/min，規(guī)律。已入盆，跨恥征陰性，無(wú)宮縮、陰道出血及流液。彩超提示：宮內(nèi)晚孕、單活胎，頭位。
實(shí)驗(yàn)室檢查：D-二聚體2.11mg/L，血紅蛋白96g/L，尿蛋白+，肝腎功能、甲狀腺功能等未見(jiàn)明顯異常。入院后監(jiān)測(cè)胎心、胎動(dòng)正常，給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、護(hù)胃、安胎等支持對(duì)癥治療，頭暈及頭痛癥狀明顯改善，患者及家屬要求陰道試產(chǎn)，給予軟化宮頸及促宮頸成熟治療，于2018年5月18日孕37+3周在硬膜外麻醉及產(chǎn)鉗助產(chǎn)下娩一女嬰，Apgar評(píng)分1min評(píng)分8分、5min評(píng)分9分。產(chǎn)程順利。
術(shù)后予以預(yù)防感染、護(hù)胃、改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、補(bǔ)充電解質(zhì)等治療，給予縮宮素等藥物促進(jìn)子宮復(fù)舊及惡露排出。
2018年5月20日行頭部MRA(圖1C)：右側(cè)顳頂葉出血性病變，考慮血腫可能；左額葉陳舊腔梗；腦MRA符合煙霧病影像表現(xiàn)。
于2018年5月20日轉(zhuǎn)入神經(jīng)外科繼續(xù)治療，病情穩(wěn)定后行“顱內(nèi)外血管搭橋術(shù)”，術(shù)后隨訪6月，病情穩(wěn)定。
病例4，女，29歲，因“停經(jīng)3+月，言語(yǔ)不清伴反應(yīng)遲鈍2天”于2017年8月6日入院。
3年前因“言語(yǔ)不清20天，加重1天”為主訴，于我院行頭部CTA提示(圖1D)：雙側(cè)大腦前、中動(dòng)脈閉塞，周圍可見(jiàn)多發(fā)迂曲小血管影，左側(cè)大腦后動(dòng)脈顯影纖細(xì)、淺淡，考慮煙霧病可能。
后行腦血管造影檢查提示：雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端閉塞，周圍可見(jiàn)煙霧狀血管生成，右側(cè)頸外動(dòng)脈通過(guò)眼動(dòng)脈向顱內(nèi)代償，右側(cè)椎動(dòng)脈通過(guò)腦膜支向前循環(huán)代償供血。
于我院行“顱內(nèi)外血管搭橋術(shù)”，術(shù)后恢復(fù)良好。平素月經(jīng)規(guī)律，G2P0，自然流產(chǎn)1次?；颊哂谠?2+2周入院。
入院情況：T 36.5℃，P 62次/min，R 19次/min，Bp121/68mmHg。神志清，精神欠佳，雙側(cè)瞳孔等大、等圓，直徑約3.0mm，對(duì)光反射正常，心肺聽(tīng)診無(wú)明顯異常，腹部稍膨隆，胎心正常，雙下肢無(wú)水腫。
神經(jīng)系統(tǒng)：神志清，語(yǔ)言不清，高級(jí)認(rèn)知不能配合，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱，伸舌居中，四肢肌力5級(jí)，雙側(cè)膝腱反射正常，雙側(cè)Babinski征陰性。產(chǎn)科檢查：宮底達(dá)恥骨聯(lián)合上2橫指。無(wú)宮縮、陰道出血及流液。血紅蛋白86g/L，白蛋白32.0g/L，D-二聚體1.65mg/L，其余抽血檢查未見(jiàn)明顯異常。
彩超提示：單胎，存活，宮內(nèi)早孕。入院后給予低分子肝素、阿司匹林抗凝治療、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)等治療?；颊吣壳翱紤]煙霧病可能，病情兇險(xiǎn)，不宜繼續(xù)妊娠，患者及家屬商量后要求終止妊娠，于2017年8月10日在超聲引導(dǎo)下行“鉗刮術(shù)”。術(shù)后復(fù)查彩超宮內(nèi)無(wú)殘留，血HCG逐漸正常。
復(fù)查頭部CT提示：顱內(nèi)外血管顳肌貼敷術(shù)+硬膜翻轉(zhuǎn)術(shù)后改變，左側(cè)顳枕葉低密度灶，右側(cè)放射冠區(qū)腔梗。術(shù)后隨訪6月，患者生命體征平穩(wěn)，恢復(fù)良好，復(fù)查頭部CT、彩超及HCG無(wú)異常。
患者年齡29～35歲，1例早期妊娠，3例晚期妊娠，孕前均未被診斷為煙霧??；主要臨床表現(xiàn)為肢體乏力、言語(yǔ)不清、頭暈、頭痛、顱內(nèi)出血等。病例1、2剖宮產(chǎn)分娩，病例3經(jīng)陰分娩，病例4終止妊娠。孕婦均好轉(zhuǎn)出院。見(jiàn)表1。
表1：4例妊娠合并煙霧病患者的臨床資料
圖1：MRA及CTA圖片
A：MRA提示，左側(cè)大腦中動(dòng)脈閉塞，右側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段重度狹窄，腦動(dòng)脈硬化；B：MRA提示，腦動(dòng)脈硬化，雙側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段可見(jiàn)多發(fā)局限性狹窄，遠(yuǎn)端min支減少；C：MRA提示，右側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段局部未見(jiàn)顯影，余雙側(cè)大腦中動(dòng)脈管腔顯影淺淡，多發(fā)局限狹窄，走行區(qū)周圍可見(jiàn)多發(fā)小血管影，遠(yuǎn)端分支明顯減少；D：CTA提示，雙側(cè)大腦前、中動(dòng)脈閉塞，周圍可見(jiàn)多發(fā)迂曲小血管影，左側(cè)大腦后動(dòng)脈顯影纖細(xì)、淺淡
3.1 妊娠合并煙霧病的風(fēng)險(xiǎn)
對(duì)于煙霧病患者，妊娠可增加腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。與非孕婦相比，妊娠30周的血容量增加了近50%。
此外，妊娠期間的凝血功能增強(qiáng)，但纖溶系統(tǒng)減少，妊娠晚期血漿纖維蛋白原濃度較非妊娠組提高了約50%。
在分娩過(guò)程中，過(guò)度通氣可引起腦血管收縮所致的缺血性發(fā)作。此外，分娩疼痛和血壓下降導(dǎo)致血壓升高，進(jìn)而可能導(dǎo)致顱內(nèi)出血，這可能是致命的。
雖然沒(méi)有證據(jù)表明，妊娠增加煙霧病患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，但妊娠是顱內(nèi)出血和腦梗塞的一個(gè)已知危險(xiǎn)因素。
循環(huán)血容量的增加、血液高凝狀態(tài)以及毒血癥的并發(fā)癥可能導(dǎo)致煙霧病臨床癥狀的惡化。對(duì)于妊娠合并煙霧病患者，應(yīng)嚴(yán)格控制妊娠期血壓，禁止在妊娠期間過(guò)度鍛煉，避免應(yīng)用可能對(duì)胎兒存在致畸作用的華法林，使用相對(duì)安全的低分子肝素或阿司匹林等進(jìn)行二級(jí)預(yù)防治療[10]，以改善孕婦的圍產(chǎn)期結(jié)局。
3.2 妊娠合并煙霧病的臨床表現(xiàn)
(1)頭痛：主要表現(xiàn)為額部的疼痛或偏頭痛。一項(xiàng)204例煙霧病兒童的臨床研究發(fā)現(xiàn)，25%的患者有頭痛癥狀，部分患者頭痛癥狀持續(xù)至術(shù)后很長(zhǎng)一段時(shí)間才能緩解，部分患者術(shù)前無(wú)頭痛，術(shù)后出現(xiàn)頭痛；
(2)短暫性腦缺血發(fā)作、腦卒中、癲癇發(fā)作和智力障礙。表現(xiàn)為構(gòu)音障礙、失語(yǔ)、偏癱，以及一些不典型癥狀，如暈厥、頭痛、輕度截癱、不隨意運(yùn)動(dòng)增多、視覺(jué)障礙、煩躁、焦慮、近期記憶障礙等。常由情緒緊張、哭泣、劇烈運(yùn)動(dòng)或進(jìn)食熱辣食物等誘發(fā)。本組1例患者出現(xiàn)右側(cè)肢體乏力及言語(yǔ)不清，1例患者僅出現(xiàn)言語(yǔ)不清癥狀，1例患者出現(xiàn)頭暈頭痛等癥狀。
(3)顱內(nèi)出血：自發(fā)性顱內(nèi)出血，主要原因是煙霧狀血管或合并的微動(dòng)脈瘤破裂出血，以腦室內(nèi)出血或腦實(shí)質(zhì)出血破入腦室最為常見(jiàn)，也可見(jiàn)基底節(jié)區(qū)或腦葉血腫，單純蛛網(wǎng)膜下腔出血較少見(jiàn)。
本組有1例患者也表現(xiàn)為顱內(nèi)出血，而且大多數(shù)患者面臨再次出血的威脅，出血往往造成妊娠患者的預(yù)后不良。
(4)無(wú)癥狀煙霧?。?/span>即臨床無(wú)癥狀而腦血管造影提示煙霧病，多見(jiàn)于女性患者。
3.3 妊娠合并煙霧病的治療
3.3.1 煙霧病患者的分娩方法
對(duì)于妊娠合并煙霧病患者，建議在預(yù)產(chǎn)期前分娩，以減少對(duì)母親的風(fēng)險(xiǎn)。文獻(xiàn)報(bào)道，剖宮產(chǎn)終止妊娠，可預(yù)防陰道分娩第二階段因分娩引起的高血壓和過(guò)度通氣引起的腦缺血，同時(shí)可精確控制分娩事件。
然而，剖宮手術(shù)所致的快速循環(huán)改變可能增加手術(shù)的危險(xiǎn)。但是，剖宮產(chǎn)可否提高妊娠合并煙霧病患者的妊娠結(jié)局，還需進(jìn)一步研究。選擇剖宮產(chǎn)反而可能造成更多并發(fā)癥，如術(shù)中和術(shù)后出血、產(chǎn)婦住院時(shí)間延長(zhǎng)、感染、麻醉并發(fā)癥、輸血和深靜脈血栓形成。
目前文獻(xiàn)并沒(méi)有明確支持對(duì)已知的煙霧病患者進(jìn)行剖宮產(chǎn)。硬膜外麻醉下使用產(chǎn)鉗的陰道分娩可減輕陰道分娩患者過(guò)度通氣、負(fù)壓和產(chǎn)后出血的影響。
由于腦動(dòng)脈瘤或腦動(dòng)靜脈畸形患者在分娩時(shí)很少發(fā)生顱內(nèi)出血，因此建議采用陰道分娩。
當(dāng)產(chǎn)道松軟且分娩迅速進(jìn)行時(shí)，硬膜外麻醉或脊髓麻醉下的陰道分娩是可能的，但是由于產(chǎn)婦狀況惡化，有時(shí)考慮緊急剖腹產(chǎn)，認(rèn)為血壓平穩(wěn)和控制通氣比單純的分娩方式更重要。
產(chǎn)褥期使用的子宮收縮藥物可能造成血壓升高，煙霧病患者分娩后需謹(jǐn)慎應(yīng)用，應(yīng)用時(shí)密切觀察患者的血壓變化。綜上所述，對(duì)于煙霧病合并妊娠患者，盡量陰道試產(chǎn)，密切監(jiān)測(cè)患者生命體征，如有異常及時(shí)行急診剖宮產(chǎn)。
3.3.2 煙霧病患者的麻醉方法
文獻(xiàn)報(bào)道，煙霧病患者分娩時(shí)使用的麻醉方法有全麻、和硬膜外麻醉等。硬膜外麻醉副作用小，可用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，但是具有阻滯不全率較高，起效時(shí)間長(zhǎng)等缺點(diǎn)。
全身麻醉起效快，效果確切，但具有誤吸、導(dǎo)致血壓升高等缺點(diǎn)。無(wú)論采取何種麻醉方法，重要的是保持腦血流量和血壓平穩(wěn)，同時(shí)避免過(guò)度通氣。
全麻及硬膜外麻醉允許在手術(shù)期間持續(xù)監(jiān)測(cè)神經(jīng)狀況，但必須避免低血壓，為預(yù)防低血壓所致的腦缺血，對(duì)靜脈輸液量和麻醉劑需進(jìn)行嚴(yán)密的調(diào)節(jié)。
需輕度鎮(zhèn)靜，以消除患者的焦慮癥狀，并需調(diào)節(jié)溫度避免血管痙攣。在分娩的第一階段，疼痛引起的過(guò)度通氣可能導(dǎo)致低碳酸血癥，但硬膜外麻醉可將動(dòng)脈二氧化碳?jí)壕S持在正常范圍內(nèi)，甚至對(duì)產(chǎn)后疼痛緩解也有幫助。監(jiān)測(cè)血壓和動(dòng)脈CO2分壓是必不可少的，維持體溫也很重要。
由此看來(lái)，安全謹(jǐn)慎的麻醉程序，對(duì)煙霧病患者分娩的成功起到了最大的作用。
3.3.3 煙霧病患者的計(jì)劃生育管理
文獻(xiàn)報(bào)道，口服避孕藥可能增加煙霧病腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。因此對(duì)于煙霧病患者，建議采用避孕套或?qū)m內(nèi)節(jié)育器避孕。對(duì)煙霧病患者的治療性流產(chǎn)是可以的，但其增加伴隨著腦血管意外的風(fēng)險(xiǎn)。
我們建議對(duì)顱內(nèi)出血患者進(jìn)行治療性流產(chǎn)的指征如下：(1)患者的一般情況和精神狀態(tài)較差；(2)外科治療有難度，有隨時(shí)出血的可能性。
本文中4例患者多次分娩(2例2次，1例1次)，目前尚不清楚妊娠頻次是否會(huì)增加發(fā)生腦血管意外的風(fēng)險(xiǎn)。
3.3.4 新生兒
3例妊娠期服用多種藥物的孕婦中，先天性畸形(腭裂、股骨發(fā)育不良)及生化妊娠1次。胎兒畸形、胚胎停育是否與煙霧病有關(guān)，目前尚不清楚。建議對(duì)煙霧病的患者的后代進(jìn)行無(wú)創(chuàng)性診斷檢查，如MRA。
妊娠合并煙霧病是極其罕見(jiàn)而嚴(yán)重的妊娠合并癥，加強(qiáng)產(chǎn)前檢查，關(guān)注神經(jīng)癥狀及體征，及時(shí)行MRA檢查可及早確診，及時(shí)終止妊娠可取得較好妊娠結(jié)局。多學(xué)科(神經(jīng)內(nèi)科、婦產(chǎn)科和麻醉科)合作對(duì)于成功管理煙霧病病患者的生育和分娩是非常重要的。
文獻(xiàn)出處：李珊珊，李雪言，閆珺，宋艷，李紅然，李春美，王瑜.妊娠合并煙霧病4例臨床特點(diǎn)分析[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2019，28(12)：923-926.
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