如果將冠心病和慢性腎臟病（CKD）視作冰山一角，那么冰山下的危險因素才是各種心血管疾病或腎臟疾病的根源。有些老年患者的慢性腎臟疾病和心血管疾病，最初起源于糖尿病、高血壓，在此基礎(chǔ)上，如果血壓控制不良會使心血管疾病逐漸加重，最后導(dǎo)致終末性腎病及心力衰竭。所以對慢性腎臟疾病的控制有利于防止終末性疾病的進展。另外，有CKD的患者，心血管疾病如缺血性心臟病發(fā)生率明顯增高，心力衰竭、中風(fēng)的發(fā)生風(fēng)險亦明顯增高，這些提示腎臟疾病和心血管疾病之間密切相關(guān)。
一、冠心病和CKD有共同的病理學(xué)基礎(chǔ)
1. 內(nèi)皮功能紊亂。RUROPA基礎(chǔ)研究對健康人群和冠心病患者的內(nèi)皮細胞進行培養(yǎng)，在培養(yǎng)過程中發(fā)現(xiàn)，冠心病患者的內(nèi)皮細胞氧化合成能力明顯降低，凋亡明顯增加。這提示，冠心病患者首先出現(xiàn)的問題是內(nèi)皮功能異常。此外，健康人群和冠心病患者的血管內(nèi)皮功能明顯不一樣，正是這種不同最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。而腎臟和全身血管密切相關(guān)，腎臟微血管病變也表現(xiàn)出內(nèi)皮功能的紊亂。一些腎小球入球、出球病變及腎間質(zhì)纖維的改變都可能由內(nèi)皮功能不良引起，而在局部RAS的激活下導(dǎo)致腎臟疾病的進展。微量白蛋白尿（MAU）和冠心病患者的相關(guān)性分析顯示，隨著MAU尿蛋白／肌酐比值的增大，冠心病評分上升。提示無論是糖尿病或非糖尿病患者，MAU的產(chǎn)生與冠心病動脈粥樣硬化程度間呈正相關(guān)。
2. 交感神經(jīng)機制。交感神經(jīng)來源于中樞，中樞的傳出神經(jīng)可以作用在血管、心臟及腎臟。腎臟交感神經(jīng)激活后，RAS活性增加，水鈉潴留，腎血流下降，腎功能惡化。腎臟的交感神經(jīng)又作為傳入神經(jīng)，促進中樞神經(jīng)興奮，使心肌收縮力加強、心率增快、血管損傷以及動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展進一步加重。所以，交感神經(jīng)是銜接心、腎的重要環(huán)節(jié)，而血壓的增高又會促進這種惡性循環(huán)的進展。據(jù)研究觀察，慢性腎病和終末性腎病患者腎臟局部的交感神經(jīng)興奮性改變明顯高于正常，這將促進腎臟病變和心臟病變的進展。由上可知，腎臟疾病及心血管疾病間發(fā)病機制密切相關(guān)，有共同的血流動力學(xué)基礎(chǔ)。心腎之間通過氧化應(yīng)激的變化、RAS的激活、炎癥反應(yīng)，逐漸使血管發(fā)生損傷，導(dǎo)致心腎功能逐漸惡化。因此，綜合考慮心腎疾病非常重要。
二、心臟與腎臟不同的結(jié)構(gòu)和血流動力學(xué)特征
心臟是一個肌性器官，其血管和微循環(huán)與腎臟間存在顯著差異。在鈉鈣超負荷時，心室壁張力增大，引起攝氧下降、心肌血流降低和血管損傷，最后使缺血加重、惡化。心肌的血流動力學(xué)決定了這個過程，對氧的需求非常重要。而腎臟是個膜性器官，由腎小管、腎小球組成，平滑肌細胞非常少，主要為內(nèi)皮細胞和間質(zhì)細胞。腎小球內(nèi)壓力的改變與腎臟的損害有直接關(guān)系，入球小動脈和出球小動脈之間的平衡、腎臟內(nèi)部結(jié)構(gòu)的病變是導(dǎo)致腎臟疾病發(fā)展的基礎(chǔ)。因此，不同器官的血流動力學(xué)需求也不同。
三、冠心病和CKD的降壓要求
有效降壓對腎臟功能可以起到很好的保護作用。由于腎臟的血流動力學(xué)特征，平均動脈壓越高，對腎臟功能的損傷亦越嚴(yán)重。
由于腎臟和心臟的血管結(jié)構(gòu)等不同，對于器官灌注的血流需求也有所不同，所以降壓目標(biāo)也不同?！吨袊哐獕悍乐沃改稀诽岢鲆粋€總的目標(biāo)（表1）：對于高血壓伴慢性腎病的患者或伴冠心病的患者，目標(biāo)血壓應(yīng)＜130／80 mm Hg。在總的降壓目標(biāo)下，對于不能耐受的冠心病患者，舒張壓（DBP）不能＜60 mm Hg。說明冠心病患者主要依賴于DBP的灌注，舒張壓過低會導(dǎo)致冠脈不良。但是對慢性腎病、糖尿病患者并沒有提出特殊要求。
一項關(guān)于血脂的TNT研究，其試驗對象均為冠心病患者。結(jié)果顯示，如果患者DBP＜60 mm Hg，心血管事件發(fā)生率增加。因此，指南對于高血壓伴有缺血性心臟病的患者，提出的降壓目標(biāo)為＜130／80 mm Hg，降壓速度要慢，DBP不能＜60 mm Hg，見表2。
糖尿病患者的血壓在什么水平會發(fā)生冠心病事件呢？分三種情況：第一是收縮壓（SBP）在110～129 mm Hg，把＜129 mm Hg作為相對風(fēng)險之一，則＜110 mm Hg風(fēng)險增加77%，說明糖尿病患者SBP＜110 mm Hg明顯增加了風(fēng)險。第二是SBP為130～139 mm Hg，把＞130 mm Hg作為相對風(fēng)險之一，則＜139 mm Hg相對風(fēng)險降低37%。第三是SBP≥140 mm Hg，血壓超過140 mm Hg為危險，低于140 mm Hg為相對安全。這提示，糖尿病患者的SBP在110～130 mm Hg是安全的，可降低冠心病事件。而SBP是否必須＜130 mm Hg呢？這個沒有定論。因此，對于冠心病患者DBP應(yīng)＞60 mm Hg，SBP應(yīng)＞110 mm Hg。
據(jù)臨床循證，CKD患者的SBP若＜100 mm Hg，則相對風(fēng)險可增加1.5%以上，提示致死和非致死性缺血性心臟病的風(fēng)險增大。因此，對于冠心病伴CKD患者，在血壓臨界值時，應(yīng)注意增加風(fēng)險的可能。
四、CKD伴冠心病患者降壓藥物的選擇
心腎共患疾病可選擇的降壓藥物有RASI（RAS抑制劑）、CCB和β受體阻滯劑。對于心肌缺血或冠心病患者，其主要病機是氧供失調(diào)。顯然，在改善供氧這方面，CCB、硝酸酯類藥物是可以應(yīng)用的。另一方面是氧需的增加，心臟后負荷增加、心率增快、心肌收縮力增加。針對這種血流動力學(xué)，可以優(yōu)先使用CCB、β受體阻滯劑及硝酸酯類藥物。
中樞興奮和腎交感活性直接相關(guān)，患者在精神緊張、焦慮、抑郁以及高血壓、肥胖、高鹽負荷的狀況下，中樞興奮性增加。傳出神經(jīng)作用于腎臟，使腎臟的腎小球旁系細胞、腎小管和血管發(fā)生一系列問題。首先是RAS活性增高，激活 β1受體；腎小管活性發(fā)生異常激動α1B受體；同時，腎臟血流異常會激活α A受體。這些受體的興奮是交感神經(jīng)興奮不同的環(huán)節(jié)，之后再反饋到中樞神經(jīng)，進一步使血壓升高。
β受體阻斷劑是否能夠應(yīng)用呢？在實驗中看到，對于高鹽敏感的大鼠，在去甲腎上腺素的誘導(dǎo)下，可誘發(fā)交感神經(jīng)興奮性增高，血壓升高；而在低鹽或血鹽正常的情況下，給予腎上腺素并不能誘導(dǎo)血壓升高。說明高鹽飲食，在交感神經(jīng)激活的狀態(tài)下，會進一步誘發(fā)血壓升高。β受體阻斷劑能否有效地阻斷呢？在實驗中，采用β1受體阻斷劑美托洛爾，并沒有抑制腎臟的交感活性，特別是在高鹽敏感的狀態(tài)下；而β 受體卻能明顯抑制高鹽狀態(tài)下的交感活性。β受體敲除后，仍給予交感神經(jīng)興奮誘導(dǎo)，血壓增高；而把β2受體敲除后，血壓卻完全正常。這提示，這種血壓變化和β2受體的激動相關(guān)，在高鹽敏感性高血壓的狀態(tài)下，β2受體會誘發(fā)進一步的血壓升高。
事實上，在臨床使用β受體阻斷劑抑制腎臟病患者交感神經(jīng)興奮時，使用具有α、β1、β2受體效應(yīng)的藥物會更好，比如阿羅洛爾、卡維地洛。這些藥物既有α受體抑制作用，也有β1、β2受體抑制作用，比單一β受體阻斷劑對交感神經(jīng)興奮性的治療效果更好。所以在腎內(nèi)科，可能對阿羅洛爾、卡維地洛使用最多，而對β1受體阻斷劑使用有限。高鹽會導(dǎo)致患者血壓增高，特別在腎臟疾病中是最忌諱的飲食問題之一。而高血壓及冠心病患者的心率增快提示心臟的交感激活，是由于β1受體的高度興奮，所以應(yīng)采用β1受體阻斷劑來進行控制。這是兩個器官對β受體阻斷劑不同的使用要求。
ACEI類藥物在冠心病和腎臟疾病患者中都有重要的使用價值。在EUROPA研究中，患者每天服用8mg培哚普利，臨床冠心病致死性和非致死性心肌梗死發(fā)生率下降24%。此外，在SAVE研究、AIRE研究、TRACE研究中，都在心肌梗死后應(yīng)用ACEI類藥物，結(jié)果和安慰劑相比，可降低心梗后死亡風(fēng)險，全因死亡率可降低26%。
ARB在臨床上對心?；颊呤褂幂^少，雖陽性證據(jù)較少，但在穩(wěn)定性心絞痛方面有幾個重要的研究：在ONTARGET研究中，替米沙坦提供了與ACEI雷米普利相比，對高位冠心病者降低心腦血管事件同等有效的證據(jù)；VALIANT研究進一步驗證了纈沙坦對冠心病以及心衰患者的益處，與ACEI類藥物有同等的作用?；谶@些證據(jù)，ARB類藥物從臨床上的降壓治療作用、腎臟保護作用，過度到對冠心病的部分治療作用，目前可以考慮選擇使用。
CCB在冠心病患者中也可以選擇使用。在ACTION研究中，糖尿病患者服用拜新同60 mg／d，結(jié)果血壓＜130／80 mm Hg的達標(biāo)率相對更高；若全程達標(biāo)率達75%以上，無論一級有效終點、安全性終點，還是心肌梗死和致殘性中風(fēng)的發(fā)生風(fēng)險都下降。進一步提示CCB對穩(wěn)定性冠心病患者可以使用。
2007版K／DOQI指南提示了如何控制血壓、使用藥物、控制血糖：對糖尿病腎病患者嚴(yán)格控制血糖是正確的；而對于非糖尿病腎病患者，對血糖的控制沒有結(jié)論；對移植性腎病尚沒有臨床試驗依據(jù)。使用ARB、ACEI對糖尿病腎病患者是強證據(jù)，對大量蛋白尿的非糖尿病腎病患者也會受益。對糖尿病腎病患者的血壓應(yīng)嚴(yán)格控制在＜125／75mm Hg；對非糖尿病腎病的患者血壓建議＜130／80 mm Hg；對于有蛋白尿的非糖尿病腎病患者也應(yīng)控制在＜125／75 mm Hg。在控制蛋白方面，對于糖尿病腎病和非糖尿病腎病的患者證據(jù)不明確。但血壓應(yīng)該控制在＜130／80 mm Hg，這點是非常明確的。
ARB也有改善腎臟疾病的證據(jù)，一個是IDNT試驗（厄貝沙坦），一個是RENAAL研究（氯沙坦）。這兩個研究中基線肌酐都在1.67～1.90mg／dl，在這種情況下采用雙倍劑量的ARB。結(jié)果，很多終點都有利于患者的臨床預(yù)后，在肌酐增倍方面也有益處，特別是在兩個試驗中都看到了終末性腎病的終點下移。這提示在慢性腎病患者中，慎重使用ARB類藥物可以使腎臟疾病終點事件下降。但在應(yīng)用過程中，應(yīng)該關(guān)注肌酐和血鉀的變化，以減少產(chǎn)生不利影響。
五、CKD及冠心病患者的聯(lián)合用藥降壓策略
我國高血壓的控制率比較低（圖1），在這種情況下，采取嚴(yán)格、有效的血壓控制策略非常重要。對于伴CKD或冠心病的高血壓患者，單藥治療效果不佳，而聯(lián)合用藥方案是重要的策略。
對腎臟的保護與腎小球出球／入球小動脈直接相關(guān)。ACEI、ARB類藥物可以擴張出球小動脈，降低囊內(nèi)壓，改善三高現(xiàn)象。所以無論是糖尿病還是慢性腎病的患者都應(yīng)以ACEI、ARB作為優(yōu)先選擇。
CCB在腎臟保護中的作用如何呢？過去認為CCB對腎臟的保護并不具有重要意義，但近幾十年發(fā)生了重要的改變。以腎小球為單位，腎小球入球小動脈有鈣離子L型通道，L型通道激動后，可使囊內(nèi)壓增高；出球小動脈有鈣離子T型通道，一旦T型通道改善，腎小球出球小動脈擴張，可以改善囊內(nèi)壓，但是由于其他不良因素，故一直不被應(yīng)用。除L型通道和T型通道外，N型通道在出球／入球小動脈廣泛分布，是神經(jīng)性通道，可同時擴入或擴出，在臨床上對腎臟的保護作用可能會更好?；谀I臟的血流動力學(xué)，入球／出球小動脈鈣離子通道的分布不一樣，選擇什么樣的CCB更好呢？
不同的CCB阻斷有不同的腎臟鈣通道入球／出球擴張比例。無論是硝苯地平、非洛地平還是氨氯地平，首先都是L型通道阻斷劑。在此基礎(chǔ)上又有不同，硝苯地平、非洛地平對T型通道和N型通道都沒有作用，而氨氯地平對N型通道有作用，對T型通道沒有作用。使用氨氯地平，可改善部分腎血流量。此外，西尼地平已經(jīng)上市，它同樣是N型通道阻斷劑，這兩種藥物可能更有利于對腎臟的保護。而貝尼地平對L型、N型、T型三個通道都有作用，在T型通道分布很高，在L型和N型通道分布均勻。所以，不同的藥物在各通道不同的分布使其對腎臟的保護作用可能不完全一樣，在CCB中，貝尼地平可能對腎臟保護具有更強的臨床價值。對中國老年人，通過貝尼地平治療，血壓成功下降，蛋白尿的減少降低。另外，氨氯地平＋RASI和RASI＋氫氯噻嗪兩組聯(lián)合用藥相比，在降低血壓及蛋白尿下降達標(biāo)方面都是氨氯地平＋RASI獲得了更好的結(jié)果。
六、總結(jié)
綜合以上對臨床降壓藥物使用的表述，冠心病伴腎臟疾病的高血壓患者的最佳用藥方案應(yīng)該是ARB／ACEI＋CCB＋β受體阻斷劑。CCB中優(yōu)先選擇貝尼地平，而β受體阻斷劑，對腎源性高血壓患者應(yīng)選擇帶有α效應(yīng)的β1＋β2受體阻斷劑，包括卡維地洛、阿羅洛爾；對心率偏快、伴與不伴冠心病的高血壓患者，建議使用具有高度心臟選擇性的β1受體阻斷劑，如美托洛爾、比索洛爾。
