為什么年紀(jì)越大腦子越不好使？如何才能延緩大腦衰老、阻止神經(jīng)退行性病變？我們還不知道完整答案，但越來越多的研究證據(jù)表明，炎癥反應(yīng)在其中起到了關(guān)鍵作用。
說到炎癥，很多人或許首先會(huì)想到細(xì)菌或病毒感染時(shí)的急性炎癥反應(yīng)，例如發(fā)燒。這種炎癥是免疫系統(tǒng)的正常防御反應(yīng)，是對(duì)身體的保護(hù)。然而，在衰老過程中常見的、也是與阿爾茨海默病等很多疾病密切相關(guān)的慢性炎癥，是在沒有明顯感染的情況下出現(xiàn)的持續(xù)、低度的炎癥狀態(tài)。慢性炎癥是老化的一個(gè)典型特征，它是怎么發(fā)生的？今日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》雜志上線的一篇論文，揭示了衰老過程中導(dǎo)致慢性炎癥和認(rèn)知衰退的關(guān)鍵分子途徑：cGAS/STING信號(hào)通路。這項(xiàng)研究顯示，阻斷這一通路，可以幫助老齡小鼠抑制慢性炎癥，從而改善認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)能力。論文通訊作者是免疫學(xué)家Andrea Ablasser教授，她長期專注于研究固有免疫（也叫先天免疫），尤其是cGAS/STING信號(hào)通路在固有免疫中發(fā)揮的關(guān)鍵作用。cGAS（即環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合成酶）能檢測(cè)細(xì)胞中的雙鏈DNA，當(dāng)識(shí)別到進(jìn)入細(xì)胞的微生物DNA后，cGAS與之結(jié)合并激活自身的酶活性，所產(chǎn)生的信號(hào)分子繼而激活位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的STING蛋白（即干擾素基因刺激器）；隨后，STING信號(hào)通路觸發(fā)免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)一系列與炎癥相關(guān)的基因表達(dá)。免疫學(xué)家圍繞cGAS/STING信號(hào)通路的研究發(fā)現(xiàn)，這一通路對(duì)理解感染性疾病和自身免疫性疾病極為關(guān)鍵，也是治療相關(guān)疾病的關(guān)鍵靶點(diǎn)。那么，在大腦老化過程中，cGAS/STING信號(hào)通路起了什么作用呢？Ablasser教授與她的同事們?cè)?span>大腦中的主要免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞中觀察到，激活STING蛋白，能夠引發(fā)特定的基因活動(dòng)模式。而在阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病中，小膠質(zhì)細(xì)胞中也會(huì)出現(xiàn)同樣的基因活動(dòng)模式。這一結(jié)果說明，cGAS/STING信號(hào)通路很可能也是神經(jīng)炎癥的基礎(chǔ)。
▲激活小鼠的cGAS/STING信號(hào)，其腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨癄顟B(tài)（圖片來源：參考資料[2]）不過，在小膠質(zhì)細(xì)胞中觸發(fā)cGAS/STING信號(hào)通路的并不是外來細(xì)菌或病毒的DNA。研究人員發(fā)現(xiàn)，問題很可能出在線粒體上。線粒體是細(xì)胞中的能量工廠，其內(nèi)部有自己專屬的DNA。當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞中的線粒體破裂，其中的DNA便可能泄漏到細(xì)胞質(zhì)中。而相比年輕小鼠，老年小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞中，有更多線粒體DNA積聚在細(xì)胞質(zhì)中，而這些DNA成為了cGAS/STING信號(hào)通路的觸發(fā)器，引發(fā)炎癥并加速衰老。▲小鼠腦中驅(qū)動(dòng)神經(jīng)炎癥的分子過程（圖片來源：參考資料[2]）前面提到過，cGAS-STING信號(hào)通路在自身炎癥和自身免疫性疾病中已被看作重要靶點(diǎn)，因此，科學(xué)家們也已經(jīng)在開發(fā)可以阻斷這一信號(hào)通路的藥物。在此次研究中，作者也嘗試給實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用了一種阻斷STING蛋白的小分子抑制劑H-151。正如預(yù)期的那樣，老齡小鼠在接受了H-151的治療后，腎臟、脂肪組織等部位的炎癥指標(biāo)明顯降低，衰老相關(guān)免疫標(biāo)志物水平也有所下降，肌肉力量和耐力也有改善。更重要的是，這些老齡小鼠的大腦也重返青春了。一系列檢測(cè)空間記憶、聯(lián)系記憶的行為學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，抑制老齡小鼠的STING信號(hào)后，它們的認(rèn)知能力表現(xiàn)出顯著增強(qiáng)。《自然》同期發(fā)表的專家評(píng)論指出，這些發(fā)現(xiàn)為我們理解大腦神經(jīng)炎癥的機(jī)理提供了重要洞見，也更清晰地揭示了與衰老相關(guān)的細(xì)胞器和細(xì)胞功能退化如何導(dǎo)致神經(jīng)退行性變，為未來治療神經(jīng)退行性疾病帶來了新的希望。參考資料：
[1] Muhammet F. Gulen et al., (2023) cGAS–STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration. Nature Doi: 10.1038/s41586-023-06373-1
[2] Bart Eggen (2023) A molecular driver of cognitive decline. Nature Doi: 10.1038/d41586-023-02240-1
[3] How immunity contributes to ageing and neurodegeneration. Retrieved Aug. 3, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/997078
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