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水飛薊（Silybummarianum L. Gaertn）是菊科水飛薊屬草本植物，原產(chǎn)于南歐和北非。水飛薊是一種歐洲民間草藥，早在公元前第4 世紀(jì)西方就將其提取物用于肝膽疾病的治療。水飛薊素（silymarin）是從水飛薊種子中提取的一種新型黃酮類化合物，主要成分有水飛薊賓、異水飛薊賓、水飛薊寧和水飛薊亭等。其中，以水飛薊賓含量最高，生物學(xué)活性也最強(qiáng)?；A(chǔ)和臨床研究證實(shí)，水飛薊賓具有保肝、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、降血脂和抗氧化等作用，因此被世界各國(guó)廣泛應(yīng)用于各種肝臟疾病的治療中。

隨著水飛薊制劑循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累，水飛薊制劑已被多部肝病診療指南列為抗炎保肝治療藥物。但限于篇幅，上述指南均未就水飛薊制劑的具體臨床應(yīng)用展開(kāi)論述，也未能給出詳盡的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。為此，我們根據(jù)臨床水飛薊制劑在各種肝病臨床應(yīng)用的結(jié)果作為循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，參照肝病治療診療各項(xiàng)指南和共識(shí)，結(jié)合肝病治療發(fā)展趨勢(shì)，討論并撰寫(xiě)《水飛薊制劑肝病臨床應(yīng)用專家共識(shí)》《[ 中國(guó)肝臟病雜志（電子版）》2016 年第8 卷第3 期]，以期為臨床醫(yī)生進(jìn)一步提供更為可靠的用藥依據(jù)。本期摘選共識(shí)中重點(diǎn)內(nèi)容刊出，以饗讀者。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，水飛薊制劑對(duì)于由四氯化碳、半乳糖胺、醇類和其他肝毒素造成的肝損害具有保護(hù)作用，也能改善非酒精性脂肪性肝病的病理學(xué)改變。水飛薊素的保肝作用機(jī)制概括如下。

抗氧化作用

水飛薊素可通過(guò)抗脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，維持細(xì)胞膜的流動(dòng)性，從而保護(hù)肝細(xì)胞膜；也可抑制中性粒細(xì)胞的超氧陰離子釋放，來(lái)降低炎性細(xì)胞所致的肝細(xì)胞損傷。還有研究顯示，水飛薊賓能夠增加慢性酒精性肝病小鼠體內(nèi)淋巴細(xì)胞中超氧化物歧化酶（SOD）的表達(dá)，從而起到抗氧化作用。而且，也有研究報(bào)道，水飛薊賓可以降低活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）等氧化物質(zhì)的產(chǎn)生。

抗炎作用

水飛薊賓可降低多種前炎癥細(xì)胞因子水平，如細(xì)胞因子（IL）-8、IL-6、單核細(xì)胞趨化因子-1（MCP-1）和腫瘤壞死因子（TNF）-α，從而發(fā)揮抗炎作用。該效應(yīng)是通過(guò)抑制IKK-β以及p50、p65 活性，從而抑制NF-κB作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

抗肝纖維化作用

多項(xiàng)研究證實(shí)，水飛薊素通過(guò)抗氧化和直接抑制各種細(xì)胞因子對(duì)肝星狀細(xì)胞（HSC）的激活，實(shí)現(xiàn)抗纖維化作用。

降脂作用

小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，水飛薊賓可降低肝臟內(nèi)甘油三酯（TG）含量和血清TG、總膽固醇（TCh）水平。而且這些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也顯示，應(yīng)用水飛薊賓干預(yù)后，其肝臟病理學(xué)方面（如脂肪變、炎癥和肝細(xì)胞氣球樣變）均有不同程度的改善。也有研究提示，該藥可降低受試動(dòng)物的體重。

健康志愿者單劑量口服水飛薊賓70 mg、140 mg和280 mg的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)峰濃度（C_max，ng/ml）分別為1551.9±871.2、2052.8±1056.7 和3946.9±1864.9；AUC_0~11h [ng（/ ml·h）]分別為1760.2 ± 604.0、2670.1 ±801.5 和5257.7 ± 1555.2；AUC_0~∞ [ng（/ ml·h）]分別為1783.8 ± 605.7、2708.6 ±804.1和5329.2±1545.1；在3個(gè)劑量組下，水飛薊賓的AUC_0~11h 和C_max 與給藥劑量均呈線性相關(guān)（r=0.9686，P＜0.20； r=0.9625， P＜0.20）。健康人口服水飛薊賓卵磷脂復(fù)合物360 mg（以水飛薊賓計(jì)）后，游離血藥濃度峰值為（298±96）ng/ml，峰時(shí)間為（1.6±0.3）小時(shí)，血中的平均殘留時(shí)間為（3.6±0.4）小時(shí)，AUC_0~12h為（881±207）ng（/ ml·h）。與普通水飛薊賓制劑相比，由水飛薊賓與磷脂酰膽堿絡(luò)合而成的復(fù)合物口服吸收好，生物利用度顯著提高，活性增強(qiáng)，耐受性好，具有肝臟靶向性。

水飛薊賓口服吸收后迅速到達(dá)肝臟，在肝臟中代謝后分布于膽汁中，經(jīng)膽汁排泄。在體內(nèi)經(jīng)Ⅰ和Ⅱ相代謝，其中Ⅱ相代謝為其主要代謝途徑。其主要代謝產(chǎn)物為磺酸化和葡萄糖醛酸化代謝物。人口服后體內(nèi)可檢測(cè)到的產(chǎn)物有水飛薊賓單葡萄糖醛酸化代謝產(chǎn)物、雙葡萄糖醛酸化代謝產(chǎn)物、單磺酸化代謝產(chǎn)物、葡萄糖-磺酸化代謝產(chǎn)物和O-去甲基水飛薊賓葡萄糖醛酸化代謝產(chǎn)物。

一系列隨機(jī)對(duì)照臨床研究為臨床醫(yī)生應(yīng)用水飛薊制劑進(jìn)行保肝治療提供了豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，納入研究的人群包括非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、藥物性肝損傷以及慢性病毒性肝炎患者。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）

《非酒精性脂肪性肝病診療指南》（2010版）建議，NAFLD治療措施為綜合治療，方案包括輔以保肝、抗炎和抗纖維化類藥物。

一項(xiàng)納入64例非酒精性脂肪性肝炎患者的隨機(jī)對(duì)照臨床研究顯示，接受水飛薊素210 mg/d治療8周的患者較應(yīng)用安慰劑的患者在肝臟酶學(xué)指標(biāo)方面得到顯著改善。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究比較了二甲雙胍、吡格列酮和水飛薊素對(duì)NAFLD的治療效果，結(jié)果顯示，治療后，3組患者中，水飛薊素治療組的AST和ALT下降幅度最大。

多項(xiàng)研究顯示，水飛薊素聯(lián)合維生素E 治療NAFLD，還能為患者帶來(lái)胰島素抵抗和肝臟病理學(xué)方面的改善。此外，水飛薊賓膠囊聯(lián)合阿昔莫司膠囊和洛伐他汀等藥物治療非酒精性脂肪性肝病，在改善患者臨床癥狀、肝功能、血脂及超聲影像等方面療效確切，安全性良好。

推薦意見(jiàn)1：水飛薊制劑可有效改善肝功能異常的非酒精性脂肪性肝病患者的肝臟酶學(xué)指標(biāo)。

推薦意見(jiàn)2：水飛薊制劑與二甲雙胍、吡格列酮、維生素E、阿昔莫司和洛伐他汀等藥物的聯(lián)合治療方案可改善非酒精性脂肪性肝病患者的胰島素抵抗和肝病理學(xué)病變。

酒精性肝?。ˋLD）

《酒精性肝病診療指南》（2010版）建議，ALD治療原則：戒酒和營(yíng)養(yǎng)支持，減輕酒精性肝病的嚴(yán)重程度；改善已存在的繼發(fā)性營(yíng)養(yǎng)不良和對(duì)癥治療酒精性肝硬化及其并發(fā)癥。

現(xiàn)5項(xiàng)應(yīng)用水飛薊素治療ALD 的臨床研究發(fā)表，共納入600 余例酒精性肝硬化患者。結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)均數(shù)為41個(gè)月的治療后，水飛薊治療組的4年累計(jì)生存率顯著高于安慰劑組，且亞組分析提示水飛薊素對(duì)酒精性肝硬化的療效與肝病的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。

推薦意見(jiàn)3：水飛薊制劑可有效治療酒精性肝病，對(duì)于改善酒精性肝硬化患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間具有重要意義。

藥物性肝損傷

多項(xiàng)研究證實(shí)水飛薊素能夠有效治療毒蕈（鵝膏毒素）中毒所致肝損傷。一項(xiàng)收集20 年臨床資料，納入2000例毒蕈導(dǎo)致肝功能損傷患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用水飛薊素的病死率為5.8%，而未應(yīng)用者則高達(dá)14.1%。

新近發(fā)表的薈萃分析共納入7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究、1612例患者，結(jié)果顯示，水飛薊賓預(yù)防性保肝治療組肝功能損傷發(fā)生率顯著低于常規(guī)抗結(jié)核治療組，提示水飛薊賓對(duì)抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷有預(yù)防作用。

推薦意見(jiàn)4：對(duì)藥物所致的藥物性肝損傷，尤其是毒蕈中毒所致肝損傷，應(yīng)用水飛薊制劑治療，可恢復(fù)異常的肝功能指標(biāo)，且服用方便，安全性好。

推薦意見(jiàn)5：預(yù)防性應(yīng)用水飛薊制劑，可減少抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害的發(fā)生率，降低治療藥物的停藥率，有助于保障原發(fā)病治療的順利進(jìn)行。

慢性病毒性肝炎

國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)在慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎患者抗病毒治療基礎(chǔ)上應(yīng)用水飛薊制劑的效果進(jìn)行相關(guān)臨床研究后發(fā)現(xiàn)，水飛薊制劑可促進(jìn)慢性病毒性肝炎患者的生物化學(xué)指標(biāo)迅速恢復(fù)正常，有助于改善肝炎癥狀。

慢性乙型肝炎

一項(xiàng)研究納入122例伴有ALT升高的慢性乙型肝炎患者。結(jié)果顯示，水飛薊素聯(lián)合恩替卡韋在慢性乙型肝炎患者肝功能恢復(fù)正常、血清肝纖維化指標(biāo)下降等方面的作用優(yōu)于單獨(dú)使用恩替卡韋。另有研究觀察水飛薊賓聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化的臨床療效，結(jié)果顯示：恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓治療組患者的肝功能情況和纖維化程度改善均優(yōu)于恩替卡韋單藥治療組。

推薦意見(jiàn)6：應(yīng)用抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎患者，聯(lián)合水飛薊素治療可在不影響核苷（酸）類似物抗病毒療效的同時(shí)，改善患者肝功能及肝纖維化程度，從而延緩和阻止疾病進(jìn)展，提高患者的依從性，保證抗病毒治療的持續(xù)性。

慢性丙型肝炎

眾多研究表明，水飛薊賓具有抗丙肝病毒（HCV）作用。雖然目前已有新型小分子直接抗病毒藥物（DAAs）大大提高了慢性HCV 感染者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)率，也擴(kuò)大了治療人群，但受藥物價(jià)格及其他原因所限，尚有很多中國(guó)慢性丙型肝炎患者無(wú)法獲得DAAs，對(duì)于這類人群，水飛薊素尚有應(yīng)用價(jià)值。

推薦意見(jiàn)7：對(duì)于pegIFN/RBV治療無(wú)應(yīng)答、不耐受且無(wú)法獲取DAAs的慢性丙型肝炎患者，靜脈注射水飛薊素可作為一種有效的替代治療選擇。

作為一類傳統(tǒng)保肝植物藥，水飛薊的安全性數(shù)據(jù)已相當(dāng)完備。目前對(duì)于水飛薊制劑的應(yīng)用主要集中在肝臟保護(hù)方面，尤其是NAFLD、ALD和DILI的輔助治療中。

隨著對(duì)水飛薊賓藥理活性的研究深入后發(fā)現(xiàn)，水飛薊賓在降血脂、抗血小板聚集、抗腫瘤以及治療糖尿病并發(fā)癥方面顯示出較好的療效，但尚需進(jìn)行符合循證醫(yī)學(xué)原則的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)其治療效果。