精確腫瘤學(xué)已經(jīng)使EGFR，ALK和ROS1突變的患者大大獲益。不幸的是，RET改變的癌癥患者迄今尚未從精準(zhǔn)腫瘤學(xué)目標(biāo)中受益，目前使用的藥物是多用途多激酶抑制劑如凡德他尼、卡博替尼（XL184）和侖伐替尼（E7080），他們的活性較低，毒性高。
2018年，各大英文癌癥新聞網(wǎng)站的頭條幾乎都在介紹這兩款新一代酪氨酸激酶抑制劑--LOXO-292和BLU-667！給RET基因融合的癌癥患者帶來春天！
loxo-292
2018年9月6日，Loxo Oncology公司宣布，美國FDA授予該公司的在研藥物L(fēng)OXO-292突破性療法認(rèn)定，用于治療攜帶RET基因變異的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和甲狀腺髓樣癌（MTC）患者。這款新藥的效果毫不遜色于“傳奇”抗癌藥Loxo-101，取得了77%的總體緩解率！讓更多的腫瘤患者看到了希望！
LOXO-292的突破性療法認(rèn)定是基于正在進(jìn)行中的全球性臨床1/2期臨床試驗(yàn)的中期結(jié)果。
臨床設(shè)計：
共有82名患者接受了7組LOXO-292治療，劑量范圍從每天20mg到240mg，每天兩次。該研究招募的患者均為RET融合陽性癌癥患者或RET突變患者。為RET融合陽性包括38例NSCLC患者，9例甲狀腺乳頭狀癌，2例胰腺癌。RET突變組僅包括甲狀腺髓樣癌患者（n = 29）。
試驗(yàn)結(jié)果：
在帶有RET融合變異的患者中，LOXO-292的總體緩解率為77%。其中，非小細(xì)胞肺癌的總體緩解率也為77%。而在RET變異的甲狀腺髓樣癌中，這款在研新藥的總體緩解率為45%。此外，這款新藥還展現(xiàn)出了持久的療效。首名參與此研究的非小細(xì)胞肺癌患者，持續(xù)緩解時間已經(jīng)超過了10個月。
每個柱子代表一位患者，一共36位患者，包括27位非小細(xì)胞肺癌（藍(lán)色）、7位甲狀腺癌（紅色）和2位胰腺癌（黃色），都有RET基因融合；柱子向下代表腫瘤縮小，可以看到除了第一根柱子，其余35根都是朝下的，代表著幾乎所有的腫瘤都在縮小。
副作用：
82位患者的副作用統(tǒng)計結(jié)果：幾乎所有的副作用都是1-2級，基本不太需要藥物處理，唯一的三級副作用是呼吸困難，發(fā)生的比例只有1%，非常的安全。
Alexander E. Drilon
“LOXO-292的活性是持久的，截至截止數(shù)據(jù)時，接近90％的患者仍在接受治療，包括所有對治療有反應(yīng)的患者，最長治療時間超過10個月”，主要研究人員紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家Alexander E. Drilon 博士說。
LOXO-292帶來的抗癌奇跡！
肺癌
2005年，現(xiàn)年64歲的梅麗莎克勞斯即將開始新的生活，因?yàn)樗暮⒆右呀?jīng)去上大學(xué)了，她想申請新工作。然而不幸的是，她被診斷患有肺癌。手術(shù)切除了部分左肺，之后她化療了。但在2009年，她的肝臟又出現(xiàn)了癌癥。她從那以后一直在進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。
Melissa Crouse得到了一種新的靶向抗癌藥物的幫助
最后，她進(jìn)行了基因檢測，發(fā)現(xiàn)RET融合陽性，于是幸運(yùn)的入組一種針對這種遺傳缺陷的新藥LOXO-292試驗(yàn)，這讓克勞斯的腫瘤迅速萎縮。
“我現(xiàn)在感覺比現(xiàn)在好多了，”克勞斯說。她可以自己去商店購物，幫她的女兒照看五歲的孫女。
當(dāng)然，這樣的幸運(yùn)者不止克勞斯一個：
40歲的M女士從不吸煙，卻不幸被診斷為晚期非小細(xì)胞肺癌：3線化療后進(jìn)行了全腦放療、抗PD1抗體治療，效果并不理想。
M女士走圖無路的情況下接受了基因檢測，發(fā)現(xiàn)了KIF5B-RET融合，開始接受600 mg BID靶向藥 alectinib治療（PR，7個月），由于腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展增加至900mg BID，后腦轉(zhuǎn)移癥狀嚴(yán)重，M女士接受了LOXO-292治療，于是奇跡出現(xiàn)了，治療兩個月后，M女士肺部的病灶明顯好轉(zhuǎn)，腦部病灶幾乎全部消失！
另一位52歲的肺癌患者，化療耐藥之后進(jìn)行基因檢測發(fā)現(xiàn)具有KIF5B-RET基因融合，使用LOXO292 4周之后腫瘤顯著縮小。
甲狀腺癌
61歲男性轉(zhuǎn)移性低分化甲狀腺癌;NCOA4-RET融合陽性
在lenvatinib后出現(xiàn)進(jìn)展，并有呼吸急促，胸痛的癥狀，LOXO-292治療八周后評估，最大腫瘤減少-72％，并且患者的癥狀全部消失，已經(jīng)重回工作崗位。
哪些患者適合？！
相信上面的數(shù)據(jù)和案例又讓一些晚期患者看到了希望，但Rossy要提醒大家的是，LOXO-292目前沒有上市，只是在臨床階段，雖然獲得了突破性療法認(rèn)證，距離上市也還有不短的試驗(yàn)。目前，只有通過去國外參加臨床試驗(yàn)才能用到，但Rossy建議大家先接受正規(guī)的治療，在沒有更好治療方案的情況下可以考慮，另外，由于這款藥物是針對RET基因的，所以大家做過多基因檢測的患者，可以先看看是否有這個RET基因突變或者融合。沒做過的可以嘗試進(jìn)行檢測。據(jù)了解，在非小細(xì)胞肺癌里面，大約1%-2%的患者有RET基因融合，在甲狀腺髓樣癌中超過60%的患者有RET基因突變，在乳頭狀甲狀腺癌中10%的患者有RET基因融合。
LOXO-292此次臨床數(shù)據(jù)令人欣喜，為患者帶來了新的治療選擇，我們期待這款新藥能夠早市上市，造?；颊?！
BLU-667
BLU-667是下一代酪氨酸激酶抑制劑，似乎耐受性良好，并且在先前的治療中進(jìn)展的RET突變的實(shí)體瘤患者中具有廣泛的臨床益處！這是由世界排名第一的癌癥中心MD安德森癌癥中心領(lǐng)導(dǎo)的一期臨床試驗(yàn)，首次揭示了一種對于RET突變患者安全有效的研究藥物，該藥物可用來治療既往難以治療的甲狀腺髓樣癌（MTC）、甲狀腺乳頭狀癌，非小細(xì)胞肺癌，結(jié)直腸癌和膽管癌等！
BLU-667是由Blueprint Medicines Corporation公司開發(fā)的一種高效且選擇性的口服抑制劑，其靶向致癌RET-融合，抗性突變。該藥物的臨床前期和早期臨床驗(yàn)證也已發(fā)表在Cancer Discovery上。
根據(jù)MD Anderson發(fā)布的新聞稿，BLU-667被選中進(jìn)行調(diào)查是因?yàn)樗鼘?strong>RET的選擇性比其他激酶測試的選擇性高100倍！并已被證明可有效阻止與多種激酶治療抵抗有關(guān)的基因突變！
Vivek Subbiah教授
實(shí)驗(yàn)設(shè)計：
研究人員招募了51例不可切除的晚期實(shí)體瘤患者，其中包括RET突變甲狀腺髓樣癌（MTC） 29例，RET融合非小細(xì)胞肺癌19例，甲狀腺乳頭狀癌2例，副神經(jīng)節(jié)瘤1例。
在4周的周期內(nèi)口服BLU-667，劑量范圍從30毫克至400毫克，每天服用30毫克至400毫克。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果：
BLU-667表現(xiàn)出廣泛的抗腫瘤活性，對于接受劑量≥60mg且具有至少1次基線后應(yīng)答評估的RET改變患者，總體反應(yīng)率（ORR）最高為37％（95％CI，20％-56％） （n = 30）。特別是非小細(xì)胞肺癌和MTC患者的ORR分別為50％和40％。在具有RET融合和突變的患者中，ORR為45％。
40例可評估患者中，1例完全緩解，17例部分緩解，20例病情穩(wěn)定，2例進(jìn)展。
Subbiah教授也是靶向治療臨床中心的副主任醫(yī)師，他指出這些結(jié)果令人鼓舞，因?yàn)闊o論腫瘤類型如何，都可以看到廣泛的抗腫瘤活性。
I期臨床試驗(yàn)的劑量遞增部分是開放式的，并在全球招募。（NCT03037385）
“總體而言，數(shù)據(jù)顯示，使用下一代激酶抑制劑的精確靶向治療可以對RET導(dǎo)致癌癥的患者產(chǎn)生強(qiáng)大的影響，”Subbiah說。“通過為這種致癌驅(qū)動器提供高度選擇性藥物，我們希望這種新療法能夠使患者受益于最近在基因組譜分析方面取得的進(jìn)展，這些改進(jìn)已經(jīng)為激酶驅(qū)動的疾病患者的治療方案帶來了革命性變化！”
臨床案例
1
72歲的湯姆卡特伊曾是空軍飛行員。幾十年來，他一直擔(dān)任林務(wù)員，負(fù)責(zé)監(jiān)督林地的地塊。在他退休前的幾年，一名護(hù)士在喉嚨里發(fā)現(xiàn)了一個腫塊。原來是甲狀腺髓樣癌（MTC），這是一種罕見且不可治愈的癌癥。
化療失敗了的Cathey。他的醫(yī)生將他送到MD安德森癌癥中心，在那里他們有更多的MTC經(jīng)驗(yàn)。他進(jìn)入了包括免疫療法Yervoy在內(nèi)的臨床試驗(yàn)。它只起效六個月，他的脖子和肝臟的腫瘤就又開始增長。
幸運(yùn)的是，他進(jìn)行了基因檢測，RET陽性，他的醫(yī)生建議他進(jìn)入實(shí)驗(yàn)藥物BLU-667的一期臨床試驗(yàn)，BLU-667旨在比現(xiàn)有藥物如Cometriq和Caprelsa更好地靶向該基因。
結(jié)果：他最大的腫瘤從6厘米縮小到了2厘米！他喜歡騎著自行車，從皮劃艇上釣斑鱒，紅魚和近海魚。
2
一位轉(zhuǎn)移性NSCLC患者在接受治療后“首次評估時腦部響應(yīng)”。
除BLU-667外，目前處于I期評估的另一種選擇性RET抑制劑是LOXO-292（Loxo Oncology）耐受性也很好。希望這款新藥盡快取得更多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，早日上市，造?；颊撸?/p>
參考資料：
https://www.marketwatch.com/press-release/loxo-oncology-announces-receipt-of-breakthrough-therapy-designation-from-us-food-and-drug-administration-for-loxo-292-2018-09-05
https://www.onclive.com/conference-coverage/asco-2018/loxo-292-shows-impressive-response-rates-for-ret-positive-tumors
https://www.loxooncology.com/docs/presentations/2017_LOXO292_IASLC_Presentation.PDF
