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摘要： 糖尿病腎病的藥物治療
` 關(guān)鍵詞： 糖尿病腎病 臨床表現(xiàn) 危險(xiǎn)因素 治療
基礎(chǔ)入門：
◎糖尿病腎病治療的關(guān)鍵是：嚴(yán)格控制血糖、血壓。
◎血壓控制標(biāo)準(zhǔn)：一般患者應(yīng)≤130/80mmHg 大量蛋白尿者（≥1g/24h）應(yīng)≤125/75mmHg。
◎糖尿病腎病患者若無禁忌癥降壓藥物應(yīng)首選血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。
隨著社會(huì)的進(jìn)步，生活的改善，2型糖尿病病人的發(fā)病率逐年增加，在我國已由1980年的0.67%[1]上升到1994年的2.51%[2]。過去認(rèn)為，2型糖尿病屬良性疾病，不會(huì)嚴(yán)重影響壽命和腎功能[3]，近年來發(fā)現(xiàn)2型糖尿病也是嚴(yán)重危害人們健康的疾病，特別是對腎功能的影響不容忽視，由糖尿病引起的終末期腎病（ESRD，end-stage renal disease）在逐漸增加[4]。因此，加強(qiáng)對糖尿病腎病的治療應(yīng)該引起廣大醫(yī)務(wù)工作者的重視。
臨床表現(xiàn)及分期
糖尿病腎病是糖尿病并發(fā)癥在腎臟的表現(xiàn)，包括早期的腎小球功能改變：高灌注，腎臟微血管病變逐漸發(fā)展導(dǎo)致的腎小球纖維化，直至腎功能衰竭各時(shí)期的不同表現(xiàn)。根據(jù)蛋白尿、腎小球?yàn)V過率（GFR，正常人的GFR為80-120ml/min。）和腎臟的病理改變臨床上將糖尿病腎病的分為5期：
Ⅰ期：
表現(xiàn)高血糖引起的腎小球高灌注、高濾過和腎臟肥大期，GFR增高，約150ml/min。 腎活檢 無明顯組織病理損害。
腎穿刺活組織檢查的適應(yīng)癥有哪些？
腎活檢對了解彌漫性腎小球病變最有價(jià)值。凡臨床判斷為腎臟彌漫性病變和腎小球腎炎、腎病綜合征、無癥狀性蛋白尿、無癥狀性血尿、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎等在診斷上仍有疑問時(shí)，腎活檢為首選診斷方法。臨床懷疑藥物性急性間質(zhì)性腎炎但不能確定病因，腎活檢可協(xié)助診斷，指導(dǎo)治療。不明原因的急性腎功能衰竭，腎活檢可明確診斷、決定治療、判斷預(yù)后。腎移植術(shù)后如病人發(fā)生排異反應(yīng)，可根據(jù)腎活檢決定是否將移植腎摘除。糖尿病、高尿酸血癥者進(jìn)行腎活檢可能有助于糖尿病腎病、尿酸性腎病的早期診斷。肺出血腎炎綜合征的診斷也有賴于腎活檢。急進(jìn)性腎小球腎炎并非不可逆，進(jìn)行及時(shí)的腎活檢，明確診斷后積極治療，腎功能可以明顯改善。
Ⅱ期：
正常白蛋白尿期。尿蛋白排泄率（UAE）＜20ug/min或＜30mg/24h；GFR增高或正常，約130-150ml/min；腎小球基底膜（GBM）開始增厚和系膜基質(zhì)增加。
Ⅲ期：
早期DN，微量白蛋白尿期。UAE≥20ug/min或≥30mg/24h；GFR大致正常約130ml/min；GBM增厚和系膜基質(zhì)增加明顯，部分小球結(jié)節(jié)性硬化。
Ⅳ期：
臨床DN，大量白蛋白尿期。UAE ≥200ug/min或≥0.5g/24h；GFR明顯下降約60-130ml/min ；結(jié)節(jié)性腎小球硬化，毛細(xì)血管腔閉塞，腎小球動(dòng)脈硬化、玻璃樣變，腎小球部分荒廢。
V期：
ESRD期（尿毒癥期）。GFR呈進(jìn)行性下降，晚期＜10ml/min；大量蛋白尿，腎小球廣泛硬化、荒廢。
上述分期中，Ⅰ-Ⅲ屬早期改變，是治療糖尿病腎病的關(guān)鍵時(shí)期，積極治療可以延緩糖尿病腎病的發(fā)展。Ⅳ-V屬晚期病變，特別是V期藥物治療，已無法挽救腎臟的損害。
糖尿病腎病發(fā)展的危險(xiǎn)因素
糖尿病腎病從早期的高灌注、高濾過發(fā)展到ESRD，是什么因素導(dǎo)致病情的進(jìn)展呢？研究表明，除遺傳因素外，血糖控制不良、高血壓、蛋白尿、吸煙以及高蛋白飲食、高血脂在病情的逐漸進(jìn)展中起著重要的作用[4]。
10年前Pettitt已經(jīng)報(bào)道，糖尿病腎病有家族遺傳傾向[5]，隨后人們發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病與特定的染色體有遺傳連鎖關(guān)系，特定的基因變異會(huì)使一些人更容易出現(xiàn)糖尿病腎病。但目前，還無法通過基因治療途徑來控制糖尿病腎病。在持續(xù)10余年的糖尿病控制前瞻性隨機(jī)對照研究 UKPDS（UK Prospective Diabetes Study）[6]結(jié)果表明嚴(yán)格控制血糖可以顯著地減少包括糖尿病腎病在內(nèi)的糖尿病微血管并發(fā)癥。高血壓本身就是腎臟損害的危險(xiǎn)因素，高血壓病人多數(shù)伴隨胰島素抵抗[7]，并且有約80%的糖尿病人合并有高血壓[8]，因此，糖尿病人出現(xiàn)高血壓的情況下，對腎功能的損害會(huì)更加嚴(yán)重。
MDRD（Modification of Diet in Renal Disease Study）[9]研究中，發(fā)現(xiàn)高血壓與腎功能的下降顯著相關(guān)。UKPDS以及近年來大量研究表明蛋白尿是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，在腎臟疾病的進(jìn)展中，蛋白尿也起到了推波助瀾的作用，蛋白尿出現(xiàn)，不僅使機(jī)體營養(yǎng)物質(zhì)喪失，更重要的大量蛋白從腎小球?yàn)V出后在腎小管被重吸收，過多漏出蛋白會(huì)刺激腎小管上皮細(xì)胞釋放一些化學(xué)因子和酶類以及激活補(bǔ)體而損傷腎小管，導(dǎo)致間質(zhì)纖維化，進(jìn)一步加重腎功能的損害。大規(guī)模臨床隨機(jī)試驗(yàn)RENAAL的研究也表明：蛋白尿是糖尿病腎病進(jìn)展的最危險(xiǎn)因素[10]。
流行病學(xué)以及前瞻性研究已經(jīng)表明吸煙不僅是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，而且可以加速腎臟病的進(jìn)展[11]。在意大利進(jìn)行的由1574人接受調(diào)查的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病人吸煙是出現(xiàn)蛋白尿的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。在一項(xiàng)由794人參加的前瞻性研究中，在人選時(shí)無蛋白尿的2型糖尿病人，經(jīng)4年觀察發(fā)現(xiàn)大量吸煙者發(fā)生蛋白尿的危險(xiǎn)性是從不吸煙者的2-2.5倍[13]。在1型糖尿病人糖尿病腎病的進(jìn)展在吸煙者也顯著高于不吸煙者（11% ∶ 53%，p＜0.001）[14]。
大量蛋白質(zhì)飲食可以引起腎小球?yàn)V過率明顯增加，由此引起高濾過率和高灌注壓會(huì)進(jìn)一步損傷腎小球，加速腎臟病的惡化。在控制蛋白飲食對腎功能進(jìn)展影響的MDRD試驗(yàn)中，初步分析通過兩組比較：普通蛋白質(zhì)組（蛋白1.30g/Kg/d）與低蛋白質(zhì)組（蛋白0.58g/Kg/d）；低蛋白質(zhì)組（蛋白0.58g/Kg/d）與極低蛋白飲食（蛋白0.28g/Kg/d）。雖結(jié)果并沒有發(fā)現(xiàn)低蛋白飲食對延緩腎功能惡化的顯著好處[15]。但將病人的實(shí)際蛋白攝入量與GFR下降進(jìn)行相關(guān)分析后，結(jié)果認(rèn)為低蛋白飲食對延緩腎功能惡化有顯著意義[17]。對2型糖尿病病人尚沒有低蛋白飲食延緩腎病進(jìn)展的研究報(bào)告，但在1型糖尿病腎病病人的研究表明：低蛋白飲食可以延緩糖尿病腎病的進(jìn)展[17-18]。
糖尿病和腎臟病都常伴有血脂代謝障礙：高膽固醇血癥、高甘油三脂，它對糖尿病的并發(fā)癥：心血管疾病的危害已形成共識。心血管疾病又是慢性腎臟疾病死亡的主要原因，因此血脂異常是危害糖尿病腎病生存的危險(xiǎn)因素。在氯沙坦治療2型糖尿病腎病的大規(guī)模多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)RENAAL中，人們發(fā)現(xiàn)膽固醇和甘油三脂水平與糖尿病腎病的進(jìn)展相關(guān)[19]，但它對糖尿病腎病進(jìn)展的作用，并不象高血壓、蛋白尿那樣肯定，有待進(jìn)一步研究。
藥物治療
糖尿病腎病作為糖尿病的一種并發(fā)癥，其發(fā)生直接與糖尿病有關(guān)，因此嚴(yán)格控制糖尿病是治療的基礎(chǔ)。應(yīng)該積極控制血糖，延緩腎病的發(fā)生。一旦出現(xiàn)腎病，應(yīng)該積極控制促使腎病發(fā)展的危險(xiǎn)因素，特別是在糖尿病腎病的早期，積極的藥物治療對延緩疾病的進(jìn)展具有重要意義，到了終末期腎病階段，腎小球廣泛硬化間質(zhì)纖維化藥物治療很難奏效。
1 血糖控制
在1型糖尿病治療對并發(fā)癥影響的DCCT(Diabetes Control and Complications Trial)中[20]，在1441例1型糖尿病患者，經(jīng)過平均6.5年的觀察，嚴(yán)格血糖控制組（糖化血紅蛋白7.0%）微量白蛋白尿的發(fā)生危險(xiǎn)性降低34-43%，而大量蛋白尿的發(fā)生危險(xiǎn)性降低了56%；在UKPDS試驗(yàn)中[6]，2型糖尿病人經(jīng)過12年的嚴(yán)格降血糖治療，糖化血紅蛋白下降0.9%，蛋白尿的發(fā)生下降34%。
可見控制血糖對延緩糖尿病腎病發(fā)生的重要性，因此 應(yīng)該嚴(yán)格控制血糖維持糖化血紅蛋白（1）在6.2-7% 。但在DCCT試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，盡管嚴(yán)格控制血糖，仍有16%的病人9年后出現(xiàn)微量白蛋白尿。因此，單純嚴(yán)格控制血糖，還不足以完全控制腎病的發(fā)生，應(yīng)該同時(shí)控制其它危險(xiǎn)因素。
2 血壓控制
單純高血壓即可引起腎臟損害，在糖尿病人高血壓對腎臟的損害更明顯，治療1、2型糖尿病人的高血壓是控制糖尿病腎病發(fā)展的重要措施。就血壓對腎臟的影響情況看，只要能夠控制住血壓，目前的所應(yīng)用的血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑、鈣離子拮抗劑、β受體阻斷劑、利尿劑都可以用于糖尿病腎病的治療。但由于不同藥物的特性應(yīng)用時(shí)應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行選擇。
