糖尿病腎病(DN)是糖尿病引發(fā)的微血管病變。糖尿病引發(fā)全身微血管病變時(shí)，腎臟作為糖尿病常見(jiàn)受累器官之一，出現(xiàn)腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚伴透明樣物質(zhì)沉積，引起毛細(xì)血管通透性增加，最終導(dǎo)致腎臟發(fā)生彌漫性或結(jié)節(jié)性的腎小球硬化。因此，臨床中多將由糖尿病并發(fā)的腎小動(dòng)脈硬化、腎小球硬化及腎盂腎炎，統(tǒng)稱(chēng)為糖尿病性腎臟病變，簡(jiǎn)稱(chēng)糖尿病腎病;通常所指的糖尿病腎病主要是由糖尿病微小血管病變引起的腎小球硬化。
嚴(yán)格控制糖尿病是治療DN的基礎(chǔ)。一旦出現(xiàn)腎病，應(yīng)該積極控制促使腎病發(fā)展的危險(xiǎn)因素，特別是在DN的早期，積極的藥物治療對(duì)延緩疾病的進(jìn)展具有重要意義。
1 控制血糖
長(zhǎng)期的高血糖癥是糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生的重要原因，良好的血糖控制可顯著降低糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)。有報(bào)道提示Ⅰ型糖尿病患者嚴(yán)格控制血糖可使微白蛋白尿發(fā)生率減少39%。一旦發(fā)展至顯性蛋白尿期，控制意義就小了，但仍有觀察顯示可使臨床蛋白尿發(fā)生率降低54%[1]?？梢?jiàn)控制血糖對(duì)延緩DN發(fā)生的重要性。
臨床常用的口服降糖藥物包括五大類(lèi)：① 磺脲類(lèi)藥物：主要降糖機(jī)制為促進(jìn)胰島素的分泌。②雙胍類(lèi)：主要作用于胰島外組織，抑制腸壁對(duì)葡萄糖的吸收，抑制糖異生[2]。③α葡萄糖苷酶抑制劑：主要通過(guò)抑制小腸上段的α糖苷酶活性，減慢寡糖和單糖的吸收。④胰島素增敏劑：近年發(fā)現(xiàn)噻唑烷二酮類(lèi)衍生物具有直接增加胰島素敏感性的作用。噻唑烷二酮類(lèi)的匹格列酮和羅格列酮可降低胰島素抵抗，后者通過(guò)與過(guò)氧化物酶增生體激活受體7結(jié)合改善胰島β細(xì)胞的功能. ⑤非磺脲類(lèi)胰島素促泌劑：可使胰島素快速釋放，有效降低餐后血糖，在每次進(jìn)餐前即刻口服，又稱(chēng)餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑。該類(lèi)藥作用時(shí)間短，較少引起低血糖，且主要通過(guò)胃腸道排泄，伴腎功能損害者也能使用[3]。
2 控制血壓
高血壓可引起腎臟損害，反之，腎臟損害也會(huì)加重高血壓;降壓治療對(duì)于改善腎小球?yàn)V過(guò)率很重要，要盡可能使血壓降至130/80 mmHg以下;在糖尿病早期，治療高血壓可能比控制血糖更為重要，但兩者要同時(shí)進(jìn)行。
2.1 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)
糖尿病合并高血壓首選血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)進(jìn)行治療[4]。ACEI可用于DN的不同時(shí)期，對(duì)糖尿病患者的腎臟起保護(hù)作用。ACEI不僅可以逆轉(zhuǎn)DN最初的腎小球高濾過(guò)狀態(tài)而不依賴(lài)于血壓下降，還能降低或阻止糖尿病患者的微量白蛋白尿。對(duì)于糖尿病的臨床蛋白尿期，ACEI也可以延緩其腎功能的進(jìn)一步惡化，并能增強(qiáng)胰島素敏感性而對(duì)脂質(zhì)代謝無(wú)影響。近年來(lái)研究表明氯沙坦、纈沙坦等AT1拮抗劑也能通過(guò)以上機(jī)制發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[5]。
2.2 鈣離子拮抗劑
具有降壓、保護(hù)腎臟的作用，還可以減弱腎小球損害及延緩腎小球硬化的進(jìn)展。由于其擴(kuò)張血管使腎血流量增加，減少鈉潴留，有利于糖尿病病人腎血流動(dòng)力學(xué)和尿蛋白排除的改善[6]。但由于具有一定的負(fù)性肌力作用，患有重度心力衰竭的DN患者應(yīng)慎用[7]。
2.3 利尿劑
長(zhǎng)期較大劑量使用利尿劑可引起血糖、血脂及血尿酸增高，血鉀降低。因此，對(duì)于應(yīng)用利尿劑治療糖尿病合并高血壓存在爭(zhēng)議[8]。
3 控制血脂
高脂血癥是糖尿病代謝紊亂一個(gè)突出的表現(xiàn)。高脂血癥不僅直接參與胰島β細(xì)胞損傷的發(fā)生過(guò)程，還可以通過(guò)LDL作用于腎小球系膜細(xì)胞上的LDL受體，導(dǎo)致系膜細(xì)胞和足細(xì)胞的損傷，加重蛋白尿和腎小球及腎小管間質(zhì)纖維化的進(jìn)展。近來(lái)的一些研究表明他汀類(lèi)藥物還具有降血脂以外的其它保護(hù)腎臟的作用。首選他汀類(lèi)降脂藥不僅能有效降低高脂血癥，還能通過(guò)其抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能，減輕心血管并發(fā)癥;通過(guò)抑制系膜細(xì)胞增生、細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生和纖溶酶原活性抑制物的表達(dá)來(lái)減輕腎臟病變，延緩腎小球硬化的發(fā)生[9]。
4 控制蛋白尿
蛋白尿不僅是DN的臨床表現(xiàn)，也是促進(jìn)腎功能惡化和增加心血管事件的標(biāo)志，控制蛋白尿是延緩DN進(jìn)展的重要措施之一。ACEI和ARB(血管緊張素I受體拮抗劑)是控制DN蛋白尿的主要藥物。
天然藥物也有廣泛的應(yīng)用。雷公藤多甙具有較強(qiáng)的抗炎作用，能減輕毛細(xì)血管通透性，從而改善和恢復(fù)腎小球?yàn)V過(guò)膜的負(fù)電荷屏障，使蛋白漏出量顯著減少[10]。郝保吉[11]等通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明人參、黃芪、山藥、大黃、車(chē)前子煎湯口服，同時(shí)靜滴丹參、黃芪、川芎注射劑，能改善血液粘稠度，降血糖、血脂，改善腎臟微循環(huán)，減少尿蛋白，減輕腎損害，保護(hù)腎功能。王惠芳等[12]用大黃對(duì)Ⅱ型糖尿病早期進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)下降，尿白蛋白/肌酐、24h尿蛋白定量均減少，認(rèn)為大黃可改變?cè)缙贒N患者腎臟的高濾過(guò)、高灌注狀態(tài)，延緩DN的進(jìn)展。銀杏注射液也能降低血液粘滯度，改善微循環(huán)，對(duì)DN患者可明顯減少尿蛋白排泄，保護(hù)腎功能[13]。譚正懷[14]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大黃蒽醌可降低鏈尿佐菌素(STZ)DN動(dòng)物模型的尿微量白蛋白、血清肌酐水平，減少其飲水量及其尿量，減少其腎臟指數(shù)。
由于高蛋白飲食使體內(nèi)含氮產(chǎn)物增加，增加腎小球?yàn)V過(guò)率，加重腎臟損害，因此對(duì)已發(fā)展成為DN的患者，建議低蛋白飲食[14]。低蛋白飲食對(duì)DN患者的益處主要表現(xiàn)在：減少尿蛋白排泄及改善蛋白質(zhì)代謝;延緩腎損害進(jìn)展;減輕胰島素抵抗及改善碳水化合物代謝;改善脂肪代謝[15]。
5 抗炎治療
近年來(lái)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究顯示糖尿病是一種炎性疾病，腎臟巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)炎癥是主要病理改變之一，其中炎癥因子在DN的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[16]。免疫抑制劑咪唑立賓可抑制非胰島素依賴(lài)性DN大鼠模型腎臟巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，并防止腎小球硬化和間質(zhì)纖維化[17] 。葉酸拮抗劑甲氨喋呤(MTX)治療糖尿病大鼠可降低蛋白尿，減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小球系膜基質(zhì)增生[18]。
另外，實(shí)驗(yàn)表明乙琥紅霉素經(jīng)口腔給藥，可以減緩鏈脲霉素誘導(dǎo)糖尿病大鼠腎損傷，為DN的治療提供一條新途徑[19]。全反式維甲酸也能使DN大鼠的尿腎臟單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP1)降低30%，顯著降低腎內(nèi)MCP1表達(dá)和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，可能通過(guò)抗炎作用在糖尿病早期發(fā)揮腎保護(hù)作用[20]。
6 其他治療措施
6.1 抗凝治療
糖尿病患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血小板聚集異常和血液流變學(xué)紊亂，可導(dǎo)致高凝傾向，促進(jìn)血栓形成。DN和凝血機(jī)制異常之間起著相互促進(jìn)作用，因而抗凝治療在DN患者中顯得尤為重要[21]。有報(bào)道應(yīng)用大劑量的肝素，可以控制腎小球基底膜明顯增厚，系膜區(qū)擴(kuò)大，Ⅳ型膠原含量增加。從而提示肝素具有防止DN發(fā)生、發(fā)展的作用[22]。
6.2 抑制AGEs生成
晚期糖基化終末化產(chǎn)物(AGEs)是指蛋白質(zhì)、核酸及脂質(zhì)等與大分子物質(zhì)的氨基在不需酶參與條件下，自發(fā)地與葡萄糖或其他還原糖的醛基或酮基反應(yīng)所生成的穩(wěn)定的共價(jià)加成物。目前認(rèn)為AGEs的生成是參與DN發(fā)病機(jī)制的主要因素之一。AGEs蓄積、蛋白質(zhì)交聯(lián)和特殊受體介導(dǎo)的腎臟細(xì)胞反應(yīng)與DN的發(fā)生有關(guān)。氨基胍(AG)具有抑制AGE形成及阻斷AGE之間的交聯(lián)的作用。
6.3 抗氧化治療
近年來(lái)的研究表明，高血糖可使二酰基甘油R蛋白激酶(DAGPKC)通路活性異常增高，后者可能是導(dǎo)致DN的重要原因?？寡趸瘎┚S生素E能抑制微血管細(xì)胞的活性，降低DAGPKC通路活性，從而保護(hù)腎功能[23]。
6.4 中藥療法
益氣養(yǎng)陰、祛瘀生新中藥(黃芪、桑椹子、玄參、當(dāng)歸、丹參、玉米須、川芎等)能明顯改善患者的癥狀和體征，有效降低24 h尿蛋白量,改善腎功能不全代償期與失代償期的腎功能指標(biāo)，使腎功能不全衰竭期與尿毒癥期的腎功能指標(biāo)趨于穩(wěn)定;降低患者血脂、空腹血糖水平，改善血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)。提示益氣養(yǎng)陰、祛瘀生新中藥可能通過(guò)降低血脂，改善血液流變學(xué)指標(biāo)，減少尿蛋白排泄，降低血IL1、ET1等腎小球硬化相關(guān)因子來(lái)對(duì)DN進(jìn)行治療[24]。
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