糖尿病SGLT-2抑制劑藥物特點(diǎn)和發(fā)展趨勢(shì)
傳統(tǒng)糖尿病治療主要依靠外源性補(bǔ)充胰島素或刺激胰島分泌胰島素，但糖尿病患者往往由于基因缺陷、機(jī)體功能衰竭、環(huán)境等因素而造成對(duì)胰島素敏感性及反應(yīng)性降低，使藥物繼發(fā)性失效以及出現(xiàn)一系列相應(yīng)不良反應(yīng)。隨著對(duì)糖尿病研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)了一些新的藥物作用靶點(diǎn)，如二肽基肽酶-IV(Dipeptidyl Peptidase IV，DPP-IV)抑制劑、胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動(dòng)劑、胰高血糖素受體拮抗劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（Sodium-Glucose co-Transporter2,SGLT-2）抑制劑等，為開(kāi)發(fā)新一代抗糖尿病藥物提供了新的突破點(diǎn)（見(jiàn)圖1）。SGLT-2是一個(gè)新型的糖尿病治療靶點(diǎn)，也是目前糖尿病研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域，下面重點(diǎn)介紹SGLT-2抑制劑的研發(fā)現(xiàn)狀、藥物特點(diǎn)及發(fā)展趨勢(shì)。
物特點(diǎn)和發(fā)展趨勢(shì)
SGLT-2是一個(gè)新型的糖尿病治療靶點(diǎn)，與傳統(tǒng)糖尿病治療藥物作用機(jī)理不同，SGLT-2抑制劑可以從尿中排出體內(nèi)多余的葡萄糖，從而能夠減少糖基化蛋白，改善肝臟和外周組織的胰島素敏感性、改善β細(xì)胞功能，同時(shí)能進(jìn)一步改善肝臟胰島素抵抗，從而促使較高的肝糖輸出恢復(fù)正常。SGLT-2抑制劑與其他抗糖尿病藥物相比，具有以下優(yōu)勢(shì)：（1）使用范圍較廣，尤其適用于腎性糖尿病患者的血糖改善；（2）不易引起低血糖，能改善β細(xì)胞功能，改進(jìn)胰島素抵抗；（3）減少了水鈉潴留的可能性，降低了引起心血管類疾病的風(fēng)險(xiǎn)；（4）副作用較少，尤其達(dá)到能量平衡，從而較少降低患者的體質(zhì)。
SGLT-2按其結(jié)構(gòu)主要分為O-芳基抑制劑、C-芳基抑制劑、S-糖苷抑制劑和N-糖苷抑制劑，目前研究較多的為O-芳基抑制劑和C-芳基抑制劑。O-芳基抑制劑藥物包括日本Kissei研發(fā)的Remogliflozin和Sergliflozin、賽諾菲安萬(wàn)特研發(fā)的SAR-7226。由于O-芳基抑制劑易被人乳糖根皮苷水解酶水解，為了克服這種缺點(diǎn)，科研人員研發(fā)出C-芳基抑制劑。這類結(jié)構(gòu)的抑制劑目前很受關(guān)注，如百時(shí)美施貴寶和阿斯利康公司開(kāi)發(fā)的Dapagliflozin、強(qiáng)生公司開(kāi)發(fā)的Canagliflozin等。
SGLT-2抑制劑藥物研發(fā)的另外一個(gè)重要趨勢(shì)是與其他藥物組成復(fù)合劑型，從而提高療效降低副作用。如百時(shí)美施貴寶與阿斯利康共同研發(fā)的Dapagliflozin+二甲雙胍復(fù)合劑型、強(qiáng)生公司研發(fā)的Canagliflozin+二甲雙胍復(fù)合劑型、勃林格殷格翰研發(fā)的Empagliflozin+ Linagliptin復(fù)合劑型、勃林格殷格翰研發(fā)的Empagliflozin+二甲雙胍復(fù)合劑型。
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