隨著影像學的發(fā)展及對煙霧病認識的不斷加深，煙霧病患者的就診率和確診率逐步上升。同時國內外學者在遺傳學、流行病學等方面對煙霧病的探索也不斷深入。日本專家(日本厚生省Willis環(huán)自發(fā)性閉塞病理與治療研究委員會)在1997 年指南[Willis環(huán)自發(fā)性閉塞診斷與治療指南(1997日本)]的基礎上，總結回顧近10年的研究，2012年在《Neurol Med Chir (Tokyo)》雜志上發(fā)表了煙霧病診斷與治療新的指南，使得廣大的臨床工作者可以更加清晰、深入地認識煙霧病。新的指南在煙霧病診斷標準中，將兒童單側煙霧病列為明確的煙霧病，其余各項未進行明顯的修正。同時在流行病學、病理與病因學、癥狀分類以及診斷治療方法和預后方面，進行了詳細的描述，對類煙霧病和單側煙霧病的定義以及流行病學特征也進行了闡述。
1 煙霧病的流行病學特征
新發(fā)布的指南認為，煙霧病多發(fā)于日本在內的亞洲各國。1997年版指南中提出患病率約為0.35/10萬。隨著影像學的進步，MR血管成像(MRA)、CT血管成像( CTA)等無創(chuàng)性腦血管造影檢查更加快捷，DSA亦更加普及，神經(jīng)科醫(yī)師對煙霧病認識的不斷加深，使得煙霧病的臨床檢出率明顯上升，并且每年確診為煙霧病的患者仍有不斷增加的趨勢。從流行病學資料可以看出，發(fā)病年齡未呈現(xiàn)明顯的變化，首發(fā)癥狀發(fā)病年齡表現(xiàn)為“雙峰型”。然而，最近的一項報道指出，煙霧病的首發(fā)年齡較之前統(tǒng)計的更年長一些。出血型煙霧病的首發(fā)癥狀出現(xiàn)年齡為>20歲，并呈單峰型。另有研究認為，出血型煙霧病首發(fā)癥狀出現(xiàn)在50-60歲。無癥狀型煙霧病首次納入指南，不同的研究得出的患病率存在差異。日本北海道地區(qū)患病率約為10.5/10萬，而另一項研究推測煙霧病的患病率在無癥狀人群中為50.7/10萬。
2 煙霧病的病理學及病因學
大量血管平滑肌細胞的異常被認為是造成頸內動脈閉塞的原因。轉錄因子(例如腫瘤生長因子β、堿性成纖維細胞生長因子、人類生長因子)也參與到疾病的變化中。有學者認為，家族性煙霧病約占煙霧病患者的10%。利用全基因組分析,已明確家族性煙霧病的基因位點為3p24-p26和8q23，染色體分析其位于6q25(D6S441)和17q25。有遺傳傾向的煙霧病家族(三代及三代以上受影響)，其染色體有明顯的遺傳位點。在這些家族中發(fā)現(xiàn)17q25.3有顯著的連鎖遺傳。
近十年來，煙霧病基因學的研究有了長足的發(fā)展。我們的研究團隊預計將在年內公布我國的煙霧病患者全基因組學研究結果，這將為煙霧病遺傳學研究提供新的依據(jù)。
3 煙霧病的臨床表現(xiàn)
3.1 首發(fā)癥狀
在1979年煙霧病研究委員會公布的6種首發(fā)癥狀后，新指南增加了“無癥狀型煙霧病”和“頭痛型煙霧病”。不同類型煙霧病的癥狀發(fā)生率有所差異，在缺血型和出血型中，肌無力、意識障礙、感覺障礙、頭痛、言語障礙最為常見；但出血型煙霧病首發(fā)癥狀中，意識障礙和頭痛較肌無力更為多見。不同年齡段煙霧病的發(fā)病類型亦不相同，兒童煙霧病以缺血型為主。當患者年齡>25歲時，通常以出血型為主，但缺血型發(fā)生率也維持在較高水平。
隨著MRI的廣泛應用，無癥狀型和僅表現(xiàn)為頭痛的頭痛型煙霧病被相繼確診。日本學者對11402名健康體檢者(男7570名，女3832名，均行頭部MRI/MRA檢查) 分析后推測，煙霧病的患病率在無癥狀人群中為50.7/10萬。頭痛的特征多種多樣，包括偏頭痛樣的跳痛或是緊張性頭痛的鈍痛。日本煙霧病研究委員會 2003-2006年對納入的962例煙霧病患者分析，發(fā)現(xiàn)頭痛型為57例(6%)，無癥狀型為32例(3%)。到目前為止，頭痛的確切發(fā)病機制尚不明確。
3. 2 類煙霧病和單側煙霧病
類煙霧病是指表現(xiàn)為頸內動脈末端狹窄和(或)閉塞、合并大腦前動脈和(或)大腦后動脈起始部出現(xiàn)異常血管網(wǎng)，并伴有一種基礎疾病。在單側煙霧病中，若存在基礎疾病，也可將其稱之為“類煙霧病”。
在新指南中，較1997年指南詳細描述了合并基礎疾病的種類，如動脈粥樣硬化、自身免疫性疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征、結節(jié)性周圍動脈炎、干燥綜合征)、腦膜炎、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病、顱內腫瘤、Down綜合征、頭部外傷、放射性損傷、甲狀腺機能亢進、特納綜合征、Alagille綜合征、Williams綜合征、努南綜合征、馬凡綜合征、結節(jié)性硬化癥、先天性巨結腸、I型糖原貯積癥、Prader-Willi綜合征、腎母細胞瘤、草酸鹽沉積癥、鐮狀細胞性貧血、Fanconi貧血、球形細胞增多癥、嗜酸細胞肉芽腫、II型纖維蛋白原缺乏癥、鉤端螺旋體病、丙酮酸激酶缺乏癥、蛋白質缺乏癥、肌纖維發(fā)育不良、成骨不全癥、多囊腎、口服避孕藥以及藥物中毒(可卡因)等。
單側煙霧病表現(xiàn)為頸內動脈末端單側狹窄或閉塞，并伴有煙霧狀血管的形成，而不伴有基礎疾病。兒童患者單側煙霧病合并對側頸內動脈末端狹窄時，稱為確定性煙霧病而不再是單側煙霧病。2006年，日本學者對2635例煙霧病患者調查發(fā)現(xiàn)，單側煙霧病的發(fā)生率為10.6%，合并家族病史的單側煙霧病可能是常染色體顯性遺傳，并被認為是煙霧病的一種亞型。單側煙霧病的癥狀與明確的煙霧病癥狀相同，除缺血癥狀外，還包括出血癥狀、并發(fā)顱內動脈瘤、不隨意運動等。單側煙霧病可向雙側煙霧病進展，其概率為10%-39%。
4 煙霧病的診斷
4.1 煙霧病的影像學診斷
新指南中，腦血管造影仍為診斷煙霧病的金標準，同時可根據(jù)腦血管造影進行分期。新指南增加了通過MRA進行評估分期的新方法。在該評估系統(tǒng)中，對MRA結果進行簡單評分后統(tǒng)計總分(表1)，MRA總分為0-1時，對應MRA分期為1期；MRA總分為2-4時，對應MRA分期為2期；MRA總分為5-7時，對應MRA分期為 3期；MRA總分為8-10時，對應MRA分期為4期。該分期結果與常規(guī)血管造影分期相符合，并具有高敏感性和特異性。MRA1期相當于造影分期的I和II期，MRA2期相當于造影分期的III期，MRA3期相當于造影分期的IV期，MRA4期相當于造影分期的V期和VI期。
4.2 煙霧病的血流動力學評價
利用單光子發(fā)射計算機體層攝影(SPECT)對缺血型煙霧病腦血流動力學評估，可以有效地診斷和評估缺血的嚴重程度。SPECT和正電子發(fā)射計算機體層攝影(PET)已用于對煙霧病患者腦血流動力學的評估。利用該檢查對腦缺血嚴重程度進行血流動力學評估，對是否進行腦血管重建術具重要指導意義，同時對治療效果和預后的評估均具有臨床意義。
兒童煙霧病腦缺血損傷復發(fā)率高，血管重建術后腦血管儲備改善不足的患兒其預后較差，同時病程中出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損和反復腦缺血發(fā)作的概率亦升高。在兒童和成人煙霧病患者中，均可出現(xiàn)腦缺血癥狀。新指南指出，當SPECT檢查提示大腦缺血時，應考慮行腦血管重建術。對于單側煙霧病患兒，只要無癥狀側腦缺血不嚴重，可以待其缺血癥狀改善后行血管重建術；相反，即使腦血管儲備能力未下降，對于出血型煙霧病患者應及時行腦血管重建術，以預防再次出血的發(fā)生。但實際上并沒有研究結果支持上述理論。
血管重建術后腦血流動力學得到長期改善已有報道，但血管重建術后發(fā)生過度灌注并伴短暫性神經(jīng)癥狀惡化現(xiàn)象，值得臨床醫(yī)師注意。對成人煙霧病患者行腦血管造影和腦血流動力學評估后，發(fā)現(xiàn)煙霧狀血管顯著增加超出基底部范圍的患者，較煙霧狀血管少的患者腦缺血癥狀更加嚴重。 因此，可將腦血管造影所見的血管進展程度，作為評估術后腦缺血嚴重程度的指標。
5 煙霧病的治療
5.1 外科治療
新指南明確指出，對表現(xiàn)為缺血癥狀的煙霧病患者行外科血管重建術是有效的。手術方式未出現(xiàn)明顯變化，不論是直接吻合術、間接吻合術還是聯(lián)合吻合術，均有報道證實可以改善腦血流、減輕缺血性損傷的嚴重程度和發(fā)作頻率，降低腦梗死的風險、改善術后的生活質量和腦功能的長期預后。對成人患者行間接吻合術的效果并不明顯，但直接吻合術效果良好。筆者通過對大樣本煙霧病患者術后隨訪發(fā)現(xiàn)，間接吻合術對改善患者癥狀、預防遠期卒中發(fā)生亦有很好的效果。直接吻合術和間接吻合術對兒童患者改善預后均有效。同時新指南特別強調圍手術期管理，注重維持血壓，維持正常血碳酸水平，保證充足的體液平衡，預防血管重建術后急性期出現(xiàn)的神經(jīng)癥狀。
5.2 藥物治療
新指南推薦口服抗血小板聚集藥物治療煙霧病，但缺乏充分的臨床依據(jù)。藥物治療分為卒中急性期治療、卒中慢性期預防性用藥以及無癥狀型煙霧病的藥物治療。在煙霧病所致的腦缺血急性期，禁忌靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)，對臨床表現(xiàn)為腦梗死的成人煙霧病患者，推薦應用腦保護藥依達拉奉和抗凝藥物(如奧扎格雷、阿加曲班、阿司匹林和肝素)。藥物治療兒童煙霧病腦梗死的報道較少，服用阿司匹林抗血小板聚集治療(1-5mg/kg)被認為有效，但阿司匹林會增加小兒Reye綜合征的發(fā)病風險。新指南推薦卒中慢性期藥物治療可口服阿司匹林，但應該注意長期服用阿司匹林會導致缺血型向出血型轉化。如果患者不耐受阿司匹林，或長期服用該藥后對缺血發(fā)作耐藥，推薦使用氯吡格雷。對于兒童患者推薦使用耐受性和安全性好的噻吩并吡啶類藥物(日本)。長期聯(lián)合應用阿司匹林和噻吩并吡啶類藥物已被認為增加了出血并發(fā)癥的風險。有報道指出，尤其是患有嚴重腦萎縮以及出現(xiàn)大量脆弱血管壁的煙霧狀血管的煙霧病患者，聯(lián)合使用兩種或者兩種以上抗血小板聚集藥物時，會增加腦出血的風險。無癥狀型煙霧病在慢性期，危險因素的管理和生活方式的指導應相輔相成，共同預防癥狀的反復發(fā)作。對成人無癥狀煙霧病患者不推薦口服抗血小板聚集藥物，因為1/2的患者有出血的風險。
5.3 出血型煙霧病的治療
指南推薦對出血型煙霧病患者可以行腦血管重建術，但是缺乏足夠的證據(jù)支持。有報道稱，出血型煙霧病患者術后隨訪80.6個月后再出血的發(fā)生率為7.09%。對于腦血管重建術能否降低再出血率尚有爭議，但對出血型煙霧病患者血管重建治療對其自身的缺血癥狀可能更為有效。日本進行的一項關于直接血管重建術預防再出血的隨機對照試驗(JAM試驗)近期將會公布結果，這對出血型煙霧病的診治將會帶來啟發(fā)和幫助。
6 煙霧病的預后
兒童煙霧病患者病情往往逐步進展，青春期進展速度放緩，兒童單側煙霧病極易轉變?yōu)殡p側病變。關于腦血管重建術是否有效的隨機對照試驗未見報道。然而與未手術治療的患者相比，在腦血管重建術后，患者短暫性腦缺血發(fā)作(TIA) 頻率明顯下降甚至消失，反復發(fā)作的腦梗死少見并且預后會更好。新指南指出，不論首發(fā)癥狀、疾病類型如何，未行外科治療的成人煙霧病患者較手術治療者腦血管事件復發(fā)的概率高、預后差。并無隨機對照試驗證實血管重建術對成人缺血型煙霧病患者的療效，但血管重建術后，TIA和腦梗死的發(fā)生率明顯下降。遠期隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，在一些患者中，未行手術治療的一側半球出現(xiàn)了顱內出血和腦梗死。成人出血型煙霧病再次出血使預后惡化，并且進一步增加病死率。新指南指出，在傳統(tǒng)藥物治療的情況下，30%-65%的患者在首次出血2-20年后再次發(fā)生出血。隨訪過程中再出血患者數(shù)量呈現(xiàn)增長的趨勢。腦血管重建術預防再次出血的效果未知，對于無癥狀型煙霧病患者有潛在發(fā)生腦血管事件的風險。因此，新指南特別強調對于煙霧病患者的預后，長期隨訪是十分有必要的。
7 小結
與1997年版指南相比，2012年新版煙霧病診斷與治療指南將兒童單側煙霧病列為煙霧病，同時在流行病學、病理與病因學、癥狀分類、診斷治療方法和預后方面進行了詳細的描述，對類煙霧病、單側煙霧病的定義以及流行病學的特征也進行了闡述。新增加的MRA評估方法，為尚未開展DSA的醫(yī)院以及健康篩查提供了新的診斷、評價依據(jù)。單側煙霧病和無癥狀煙霧病定義的提出，加深了臨床工作中對煙霧病的認識，使更多潛在的煙霧病患者得到確診和治療。盡管在手術方面治療技術無明顯改進，但近期研究結果顯示，對改善缺血癥狀效果明顯，在藥物治療方面，未作明確的推薦，仍需進一步的基礎、臨床及長期隨訪研究。
中國腦血管病雜志 2014年1月第11卷第1期
作者：任斌 段煉（軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院解放軍第三〇七醫(yī)院神經(jīng)外科）
