近幾年，腫瘤治療的新突破新進(jìn)展讓我們應(yīng)接不暇，各類抗腫瘤藥物，技術(shù)的上市速度呈井噴狀態(tài)。

近日，我們剛剛報(bào)道了FDA批準(zhǔn)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）治療方法LN-145為突破性的治療指定的好消息，這是用于實(shí)體瘤的細(xì)胞免疫療法首次獲此殊榮。

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今日，Iovance Biotherapeutics公司就公布了與FDA進(jìn)行討論之后的重大喜訊：FDA認(rèn)為正在進(jìn)行的單臂2期臨床試驗(yàn)innovaTIL-04的研究結(jié)果可以支持LN-145治療晚期宮頸癌的監(jiān)管申請。這一反饋?zhàn)孖ovance公司可能在明年的下半年為LN-145遞交生物制劑許可申請（BLA），加快其上市的進(jìn)程，一旦FDA批準(zhǔn)，這將是首款用于實(shí)體瘤的細(xì)胞免疫療法，將給癌癥患者帶來巨大的生存獲益。

LN-145究竟是一種什么樣的療法？

說到LN-145大家可能都比較陌生，但是對免疫療法關(guān)注的病友應(yīng)該都聽說過大名鼎鼎的自體腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）療法。

在癌癥的早期階段，免疫系統(tǒng)試圖通過動(dòng)員淋巴細(xì)胞的特殊免疫細(xì)胞來攻擊腫瘤。淋巴細(xì)胞具有識別和攻擊腫瘤流量的能力，并深入腫瘤。這些細(xì)胞被稱為腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL），是由免疫界泰斗Rosenberg及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的。

而LN-145就是由Iovance公司研發(fā)的基于自體腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）的療法，這是一種基于T細(xì)胞的過繼性細(xì)胞療法（ACT）。此外過繼性細(xì)胞療法還有大家知道的用T細(xì)胞受體（TCR）或基因工程改造表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）的自體T細(xì)胞，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)以誘導(dǎo)自身免疫的抗腫瘤作用。

Iovance的創(chuàng)新細(xì)胞療法是基于患者自身的TIL。這些TIL在癌癥發(fā)生時(shí)會(huì)遷移到腫瘤處并且對腫瘤發(fā)起攻擊。然而，通?；颊唧w內(nèi)的TIL數(shù)目不足以消滅腫瘤，而且腫瘤微環(huán)境會(huì)抑制TIL的功能。Iovance的T細(xì)胞癌癥免疫療法從患者體內(nèi)獲取腫瘤組織并且提取TIL，然后在體外使用IL-2細(xì)胞因子刺激TIL的擴(kuò)增。這一體外刺激手段不但增加了TIL的數(shù)量，而且激活TIL的抗腫瘤能力。然后這些TIL被注回患者體內(nèi)，更有效地殺傷腫瘤細(xì)胞。

▲LN-145 TIL療法機(jī)理（圖片來源：Iovance Biotherapeutics公司官網(wǎng)）

LN-145的臨床效果如何？

近期在ASCO公布的初步試驗(yàn)結(jié)果表明，在2019年2月4日的數(shù)據(jù)截止時(shí)，在27名復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性或持久性宮頸癌患者中，LN-145療法達(dá)到44%的客觀緩解率和11%的完全緩解率。這些患者平均接受過2.4種前期療法。值得指出的是，在中位隨訪期為7.4個(gè)月時(shí)，10名患者的癥狀得到持續(xù)緩解，中位響應(yīng)持續(xù)時(shí)間還未達(dá)到。

• 44％（12名）的患者有效果，包括1名完全應(yīng)答，9名部分應(yīng)答和2個(gè)未確認(rèn)的部分應(yīng)答；
• 疾病控制率為89％；
• 中位隨訪時(shí)間為3.5個(gè)月，12例患者中有11例持續(xù)應(yīng)答；
• 沒有任何嚴(yán)重的副作用發(fā)生。

值得振奮的是，基于此臨床試驗(yàn)的驚艷數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)LN-145用于晚期宮頸癌突破性治療，并加速其上市審批。因?yàn)?，在化療期間或之后進(jìn)展的宮頸癌患者的治療選擇有限，之前報(bào)道的晚期宮頸癌化療或免疫治療二線治療的應(yīng)答率僅在4％-14％之間。而這款新型的非常安全的細(xì)胞免疫療法為晚期宮頸癌患者帶來了44%的應(yīng)答率，并且在一些患者中表現(xiàn)出持久的應(yīng)答效果，研究人員表示這種治療方式可以實(shí)現(xiàn)長期疾病控制的希望。希望這款療法能盡快獲批上市。

還對哪些腫瘤有效？

基于自體腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）的療法適用于多種實(shí)體腫瘤，目前Iovance這家公司研發(fā)出兩款產(chǎn)品：針對黑色素瘤的LN-144和針對其他實(shí)體腫瘤的LN-145。

目前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)有黑色素瘤，卵巢癌，宮頸癌，頭頸鱗狀細(xì)胞癌，非小細(xì)胞肺癌。

01黑色素瘤

高度突變的黑素瘤腫瘤是免疫治療的最佳目標(biāo)。C-144-01是一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)，招募已被診斷患有IIIc期或IV期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的患者?；颊弑仨毥邮苤辽僖淮稳碇委?，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如果BRAF突變陽性，則必須接BRAF抑制劑。

該臨床試驗(yàn)旨在確定TIL治療療法LN-144是否安全有效地治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（幫助患者延長壽命和/或減緩癌癥進(jìn)展）。

在最新報(bào)道的66例晚期黑色素瘤患者的試驗(yàn)中，結(jié)果顯示腫瘤體積減少了81％，包括2例完全緩解，23例部分緩解和28例病情穩(wěn)定。更引人注目的是，患有PD-L1陰性的患者也有響應(yīng)，這說明對免疫檢查點(diǎn)抑制劑無效的患者仍能獲益于TIL療法。

02頭頸鱗狀細(xì)胞癌

C-145-03是2期臨床試驗(yàn)，招募患有復(fù)發(fā)性和/或轉(zhuǎn)移性HNSCC的患者，其已接受至少一種先前的全身免疫療法和/或化學(xué)治療的治療。

初步數(shù)據(jù)顯示，試驗(yàn)中的8名患者中有3名患者的腫瘤大小減少了30％。

03實(shí)體腫瘤

IOV-COM-202是一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)，招募已被診斷為組織學(xué)證實(shí)的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（隊(duì)列1），頭頸部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌（隊(duì)列2），或復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者非小細(xì)胞肺癌（隊(duì)列3）。

臨床試驗(yàn)旨在確定Iovance研究性TIL治療（LN-144 / LN-145）是否安全有效地治療不可切除/轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSCC和NSCLC（幫助患者活得更長和/或更慢降低癌癥進(jìn)展），暫未公布臨床結(jié)果。

TIL腫瘤細(xì)胞免疫治療技術(shù)三大優(yōu)勢

治療流程

1. 新鮮腫瘤組織通過手術(shù)從患者體內(nèi)分離。
2. 腫瘤樣本被運(yùn)送到GMP設(shè)施，在那里TIL被分離并繁殖，在三周內(nèi)產(chǎn)生數(shù)十億TIL。
3. 患者開始一周的預(yù)處理治療以準(zhǔn)備接受TIL.TIL產(chǎn)品作為一次性療法施用，
4. 患者在TIL輸注后立即接受多達(dá)6劑白細(xì)胞介素2（IL-2），來支持患者體內(nèi)TIL的生長和激活。

首先會(huì)確定患者病例中特定的突變，之后利用突變信息找到能夠最有效瞄準(zhǔn)這些突變的T細(xì)胞，最后提取出專門患者腫瘤中細(xì)胞突變的T細(xì)胞。

這些免疫細(xì)胞經(jīng)過體外培養(yǎng)后，重新注入到患者體內(nèi)。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用了免疫增強(qiáng)藥物白細(xì)胞介素2和另一種“明星抗癌藥”PD-1抑制劑Keytruda，Keytruda即屬于另一種免疫療法免疫檢查點(diǎn)阻斷，在某些癌癥中有顯著的效果。基于上述操作過程，該新療法被認(rèn)為是為患者“量身定制”。

該研究的治療流程（圖片來源：《Nature Medicine》）

如何接受?TIL治療？

目前，這款新型的免疫療法暫未上市，但在全球范圍內(nèi)開展了多項(xiàng)針對各類實(shí)體腫瘤（非小細(xì)胞肺癌，結(jié)直腸癌，卵巢癌，黑色素瘤...)的臨床試驗(yàn)，想?yún)⒓拥幕颊呖梢灾码娙蚰[瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部咨詢?nèi)虢M信息（400-666-7998）。

最后，要告訴大家的好消息是，這款療法最快將于明年下半年上市，一旦FDA批準(zhǔn)，這將是首款用于實(shí)體瘤的細(xì)胞免疫療法，將給癌癥患者帶來巨大的生存獲益，讓我們拭目以待。疾病控制率89%！首個(gè)迎戰(zhàn)實(shí)體瘤的細(xì)胞免疫療法獲FDA突破性療法稱號！

免疫腫瘤學(xué)的潛力剛剛開始實(shí)現(xiàn)。揭開更多的冰山將會(huì)更加詳細(xì)地了解如何控制免疫反應(yīng)，以及將將這些治療手段用于臨床獲得益處。每天我們能看到更多的進(jìn)展，我們相信這種治療方法將在未來幾年取得重大突破，讓我們共同期待。

案例分享

1宮頸癌

在美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）領(lǐng)導(dǎo)的研究中，TIL治療產(chǎn)生持久的反應(yīng)，包括轉(zhuǎn)移性宮頸癌的完全消退！

一名患有轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌并接受了多種聯(lián)合化療方案，包括順鉑，長春新堿和博來霉素，然后用吉西他濱加順鉑聯(lián)合放療。隨后發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，包括主動(dòng)脈旁，雙側(cè)肺門，顱下和髂骨部位（圖1A和1C）。治療后，她在所有疾病部位都完全消退（圖1A和1C）。

另一患者患有轉(zhuǎn)移性腺癌。她的原發(fā)性腫瘤對化放療無效。隨后轉(zhuǎn)移到更多的腹膜后淋巴結(jié)和肝臟表面，在TIL治療前，她在腹膜后，腹壁，旁系，肝旁和盆腔部位有腫瘤進(jìn)展（圖1B和1d）。在治療后，出現(xiàn)完全的臨床緩解（圖1B和1d）。

2乳腺癌

《自然醫(yī)學(xué)》在線發(fā)表的研究：一位乳腺癌晚期患者已對其他治療無反應(yīng)，經(jīng)過TIL免疫治療后病灶竟奇跡般完全消除了，這是T細(xì)胞免疫療法首次成功應(yīng)用于晚期乳腺癌。奇跡！卓越的新型免疫療法將晚期癌癥患者的病灶全部清除！