續(xù)——————
七、治療
（一）、治療原則
晚期肺癌應(yīng)采用以全身治療為主的綜合治療，根據(jù)患者的病理類型、分子遺傳學(xué)特征以及患者的機(jī)體狀態(tài)制定個體化的治療策略，以期最大程度地延長患者生存時間、控制疾病進(jìn)展程度、提高生活質(zhì)量。
1、晚期NSCLC的治療
晚期NSCLC的治療原則是以全身治療為主的綜合治療。在一線治療前應(yīng)首先獲取腫瘤組織，明確病理分型和分子遺傳學(xué)特征，根據(jù)檢測結(jié)果決定治療方案。
晚期NSCLC患者的全身治療：
（1）、EGFR基因敏感突變并且不存在耐藥基因的晚期NSCLC患者推薦EGFR-TKIs一線治療，ALK融合基因陽性患者推薦克唑替尼一線治療。
（2）、EGFR基因敏感突變和ALK融合基因陰性或突變狀況未知的晚期NSCLC患者，如果美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, EOCG）體力狀況（performance status, PS）評分為0分-1分，應(yīng)當(dāng)盡早開始含鉑兩藥方案的全身化療（推薦化療方案見表1）。對不適合鉑類藥物治療的患者，可考慮非鉑類兩藥聯(lián)合方案化療。對于合適的患者，可以考慮聯(lián)合血管生成抑制劑治療。
（3）、ECOG PS評分為2分的晚期NSCLC患者應(yīng)給予單藥化療，ECOG PS評分≥3分的患者不建議使用細(xì)胞毒類藥物化療，建議采用最佳支持治療。
（4）、二線治療可選擇的藥物包括多西紫杉醇、培美曲塞和EGFR-TKIs。EGFR基因敏感突變且不合并耐藥突變的患者，如果一線和維持治療時沒有應(yīng)用EGFRTKIs，二線治療時應(yīng)優(yōu)先應(yīng)用EGFR-TKIs；對于EGFR基因敏感突變陰性的患者，應(yīng)優(yōu)先考慮化療。
在全身治療基礎(chǔ)上針對具體的局部情況，可以選擇恰當(dāng)?shù)木植恐委煼椒ㄒ郧蟾纳瓢Y狀、提高生活質(zhì)量。
2、廣泛期SCLC的治療
廣泛期SCLC應(yīng)采用化療為主的綜合治療。一線治療推薦EP方案（依托泊苷聯(lián)合順鉑）、EC方案（依托泊苷聯(lián)合卡鉑）、IP方案（伊立替康聯(lián)合順鉑）、IC方案（伊立替康聯(lián)合卡鉑）。化療有效患者可考慮行預(yù)防性全腦照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）治療。如果化療有效者，且遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶控制，一般情況尚好者可行胸部病變放療。
（二）、內(nèi)科治療
1、晚期NSCLC的化療
（1）、一線化療
在我國，長春瑞濱、吉西他濱、多西他賽、紫杉醇聯(lián)合鉑類是最常見的含鉑兩藥聯(lián)合化療方案[12]。對于非鱗癌NSCLC，培美曲塞聯(lián)合順鉑方案療效明顯優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合順鉑方案，并且耐受性更好。2014年5月4日，CFDA批準(zhǔn)培美曲塞聯(lián)合順鉑應(yīng)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗癌NSCLC患者的治療。
替吉奧（S-1）聯(lián)合順鉑或卡鉑是一個新的一線治療晚期NSCLC的化療方案。我國進(jìn)行的SC-103試驗(yàn)結(jié)果顯示，S-1聯(lián)合順鉑（SP）組一線治療晚期NSCLC的無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）和總生存期（overall survival, OS）非劣效于多西他賽聯(lián)合順鉑（DP）組。SP組3度/4度中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱及中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率明顯低于DP組[13]，但目前我國CFDA尚未批準(zhǔn)該藥應(yīng)用于晚期NSCLC患者的治療。
紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）（paclitaxel, Abraxane）聯(lián)合卡鉑是另一個新的一線治療晚期NSCLC的有效方案。III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，對于晚期肺鱗癌患者紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合卡鉑方案的總有效率明顯高于紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案，而對于非鱗NSCLC患者兩方案的總有效率相似。亞組分析顯示，對于年齡大于70歲的老年患者，與紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案相比，紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合卡鉑方案顯著提高了OS。除此之外，紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）嚴(yán)重周圍神經(jīng)毒性及中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率明顯低于紫杉醇組[14]。因此，2012年10月11日美國FDA批準(zhǔn)紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）與卡鉑聯(lián)合應(yīng)用于晚期NSCLC患者的治療，但目前我國CFDA尚未批準(zhǔn)該藥用于晚期NSCLC的治療。
目前可用于晚期NSCLC一線化療的藥物見表1。
（2）、維持治療
對一線化療達(dá)到疾病控制[完全緩解（complete remission, CR）+部分緩解（partial remission, PR）+穩(wěn)定（stable disease, SD）]的晚期NSCLC患者，可選擇維持治療。按照是否沿用一線化療方案中的藥物，將維持治療分為同藥維持治療和換藥維持治療兩種方式。培美曲塞可以用于非鱗癌NSCLC的同藥維持治療，另外，吉西他濱也可以用于NSCLC的同藥維持治療，換藥維持治療的藥物有多西他賽和用于非鱗癌NSCLC的培美曲塞。培美曲塞用于晚期NSCLC換藥維持治療的研究顯示，一線含鉑方案化療后培美曲塞維持治療可延長PFS及OS，晚期非鱗癌NSCLC患者培美曲塞聯(lián)合順鉑化療后培美曲塞同藥維持治療較安慰劑明顯延長OS[15]。多西他賽用于維持治療的研究僅顯示PFS獲益，并未獲得OS的延長[16]。
（3）、二線/三線化療
二線化療可選擇的化療藥物包括多西他賽和用于非鱗癌NSCLC的培美曲塞。三線治療可參加臨床試驗(yàn)或給予最佳支持治療。
2、廣泛期SCLC的化療
由于SCLC的生物學(xué)特性與其他組織學(xué)類型不同，診斷時廣泛期占2/3?；熓菑V泛期SCLC最主要的治療手段，是廣泛期SCLC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。對于ECOGPS評分0分-2分者，推薦的一線化療方案有EP方案、EC方案、IP方案或IC方案。臨床試驗(yàn)已證實(shí)對于未經(jīng)治療的廣泛期SCLC患者，IP方案在療效上不劣于EP方案[17]。廣泛期SCLC、ECOG PS評分3分-4分者，可在最佳支持治療的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的腫瘤情況、機(jī)體狀況、患者及家屬的意愿等進(jìn)行綜合分析，權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎地選擇治療方案，可能的選擇包括單藥化療、減少劑量的聯(lián)合化療、必要時聯(lián)合局部放療等。一線化療后如果全身播散病灶少、治療后疾病控制良好、ECOG PS評分為0分-2分者，經(jīng)選擇的患者可進(jìn)行胸部放療；一線治療達(dá)CR、ECOG PS評分為0分-2分者，可考慮PCI。
目前常用的SCLC化療方案見表2。
一線化療后或化療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展的廣泛期SCLC患者，選擇二線化療或參加臨床試驗(yàn)。臨床上將復(fù)發(fā)患者分為3類：①難治性復(fù)發(fā)：一線化療過程中疾病進(jìn)展；②耐藥復(fù)發(fā)：一線化療結(jié)束后3個月內(nèi)疾病進(jìn)展；③敏感復(fù)發(fā)：一線化療結(jié)束3個月以后疾病進(jìn)展。二線化療的療效與患者對一線化療的反應(yīng)及從一線化療到疾病復(fù)發(fā)的時間有關(guān)?？傮w上，二線化療的有效率和緩解期均不如一線化療，一線化療有效者病情進(jìn)展后再次化療更可能獲益，難治或耐藥復(fù)發(fā)患者對大多數(shù)藥物的療效差，有效率≤10%，敏感復(fù)發(fā)者的預(yù)期有效率約為25%。3個月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)進(jìn)展的患者推薦參加臨床試驗(yàn)。3個月-6個月內(nèi)復(fù)發(fā)者推薦拓?fù)涮婵?、伊立替康、吉西他濱或紫杉醇治療。6個月后疾病進(jìn)展者可選擇初始治療的化療方案。
3、抗血管生成藥物治療
（1）、重組人血管內(nèi)皮抑制素（rh-endostatin，恩度）：I I I期臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，在長春瑞濱聯(lián)合順鉑方案一線化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合恩度，能顯著延長晚期NSCLC患者的有效率和中位至疾病進(jìn)展時間（ time to progression, TTP），兩組之間毒副反應(yīng)無顯著差異。2006年7月24日CFDA批準(zhǔn)恩度與化療聯(lián)合用于治療III期/IV期NSCLC患者[18]。
（2）、貝伐珠單抗（Bevacizumab）：ECOG 4599研究[19]和BEYOND研究[20]的結(jié)果均顯示，在紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案一線化療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合貝伐珠單抗化療之后再用貝伐珠單抗進(jìn)行維持治療，能顯著延長晚期非鱗癌NSCLC的OS和PFS。AVAPERL研究[21]結(jié)果顯示，培美曲塞聯(lián)合順鉑和貝伐珠單抗化療4個周期后用培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗兩藥維持較貝伐珠單抗單藥維持更能明顯延長PFS。2015年7月9日CFDA批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗癌NSCLC患者的一線治療。
4、EGFR-TKIs
EGFR是目前肺癌研究最充分的分子靶點(diǎn)。肺腺癌患者EGFR基因突變率在白種人群約為17%[22]，PIONEER研究顯示在亞裔和我國人群分別為51.4%[23]和50.2%[24]。
（1）、一線治療
IPASS、First-SIGNAL、WJTOG 3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、LUX-Lung 3、LUX-Lung 6研究[25-32]均顯示，對于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，與標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案相比，EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）在PFS、生活質(zhì)量以及耐受性方面都具有顯著的優(yōu)勢。一項(xiàng)全部納入中國患者的IV期臨床研究[33]顯示，埃克替尼一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的ORR為56.3%。因此EGFR-TKIs是EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者一線治療的標(biāo)準(zhǔn)選擇。吉非替尼和?？颂婺岱謩e于2011年2月22日和2014年11月13日獲得CFDA批準(zhǔn)用于一線治療EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者。
（2）、維持治療
SATURN、INFORM、EORTC08021研究比較了EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼）與安慰劑對一線含鉑兩藥方案化療后疾病控制患者維持治療的療效，結(jié)果顯示EGFR-TKIs組中位PFS優(yōu)于對照組。EGFR基因突變狀態(tài)與臨床療效關(guān)系的回顧性研究也進(jìn)一步證實(shí)EGFR基因突變患者EGFR-TKIs維持治療后PFS延長[34]。因此對于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，如果一線化療后病情沒有進(jìn)展，即療效評價為CR+PR+SD者，可以選擇EGFR-TKIs進(jìn)行維持治療。
（3）、二線/三線治療
BR21和INTEREST的研究[35,36]結(jié)果確立了EGFR-TKIs厄洛替尼和吉非替尼在晚期NSCLC二線/三線治療中的地位。ICOGEN研究將埃克替尼與吉非替尼進(jìn)行頭對頭比較，結(jié)果顯示埃克替尼組患者PFS及OS均非劣效于吉非替尼組，但是埃克替尼的毒副反應(yīng)更低。亞組分析結(jié)果顯示，?？颂婺峄蚣翘婺釋τ贓GFR基因敏感突變患者的PFS和OS顯著優(yōu)于野生型患者[37]。因此EGFR基因敏感突變的患者，如果一線和維持治療時沒有應(yīng)用EGFRTKIs，二線治療時應(yīng)優(yōu)先應(yīng)用EGFR-TKIs。對于EGFR基因敏感突變陰性的患者，則應(yīng)優(yōu)先考慮化療[38]。三線藥物治療可選擇EGFR-TKIs或參加臨床試驗(yàn)。
其他潛在的治療靶點(diǎn)，包括ROS1、HER2、BRAFV600E、cMET等，目前臨床研究正在進(jìn)行當(dāng)中，鼓勵患者參加相應(yīng)的臨床試驗(yàn)。
（4）、耐藥后治療
EGFR-TKIs獲得性耐藥的機(jī)制復(fù)雜，包括EGFR基因T790M點(diǎn)突變、MET基因擴(kuò)增、磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K）基因突變、EGFR基因擴(kuò)增以及轉(zhuǎn)變?yōu)镾CLC等，其中約50%是由于T790M突變引起的[39]。但仍有部分患者的耐藥機(jī)制尚不清楚，因此有條件的患者在疾病進(jìn)展時應(yīng)再次進(jìn)行腫瘤組織活檢，并進(jìn)行病理和相關(guān)的基因檢測以明確耐藥的性。第三代EGFR-TKI Osimertinib（AZD9291）是一種強(qiáng)效口服不可逆的EGFR-TKI，可抑制EGFR敏感突變和T790M耐藥突變。Osimertinib針對既往接受過EGFR-TKI治療并進(jìn)展的亞裔和西方晚期NSCLC患者的I期臨床試驗(yàn)顯示了其良好的療效和安全性[40]。2015年11月13日美國FDA有條件批準(zhǔn)Osimertinib上市，治療既往EGFR-TKIs治療后疾病進(jìn)展的T790M突變肺癌患者。針對其他耐藥機(jī)制治療的研究正在進(jìn)行中。
5、ALK-TKIs
ALK融合基因是肺癌領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)的另一個重要的治療靶點(diǎn)。在NSCLC患者中，ALK融合基因陽性的發(fā)生率約為5%[41]。中國NSCLC患者ALK融合基因的陽性率為3%-11%[42,43]。
克唑替尼是一種口服的ALK-TKIs。PROFILE1001、PROFILE1 0 0 5、PROFILE1 0 0 7、PROFILE1 0 1 4和PROFILE1029研究[44-47]結(jié)果均顯示了克唑替尼對于ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者良好的療效和安全性。2013年1月22日CFDA批準(zhǔn)克唑替尼用于ALK陽性晚期NSCLC患者的治療。
克唑替尼耐藥后的治療：對于克唑替尼治療后進(jìn)展的患者，可選擇的新型ALK-TKIs包括色瑞替尼（Ceritinib, LDK378）和Alecensa（Alectinib）。I期臨床研究結(jié)果顯示，色瑞替尼對于無論既往是否接受過克唑替尼治療的ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者都具有很好的療效和安全性[48]。2014年4月29日美國FDA批準(zhǔn)色瑞替尼上市，用于克唑替尼耐藥的ALK陽性晚期NSCLC的治療。II期臨床研究提示，Alecensa對于接受過克唑替尼治療的ALK融合基因陽性的晚期NSCLC患者同樣具有很好的療效。尤其對于腦轉(zhuǎn)移病灶，局部控制率（disease
control rate, DCR）可高達(dá)83%[49]。2015年12月12日美國FDA批準(zhǔn)Alecensa上市，用于克唑替尼耐藥的ALK陽性晚期NSCLC的治療。
在NSCLC患者中檢測EGFR和ALK基因狀態(tài)具有重要的臨床意義，美、歐洲的權(quán)威學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)均已制訂出各自的檢測和治療指南。為了提高我國在該領(lǐng)域診斷和治療的規(guī)范化水平，中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會和中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會2013年組織專家制訂了《中國EGFR基因突變和ALK融合基因陽性NSCLC診斷治療指南》，并于2014年和2015年分別予以更新。
6、針對其他靶點(diǎn)的治療
一項(xiàng)克唑替尼治療ROS1基因重排陽性晚期NSCLC患者的研究結(jié)果顯示，應(yīng)用克唑替尼治療的患者ORR可達(dá)72%[50]。針對MET基因的擴(kuò)增或14號外顯子跳躍性突變、RET基因的重排、HER2基因擴(kuò)增和BRAF基因V600E突變等靶向治療的研究正在進(jìn)行中。
7、免疫治療
程序性死亡因子-1（programmed death-1, PD-1）是一種負(fù)性共刺激分子， 與程序性死亡因子配體（programmed death-legand 1, PD-L1）結(jié)合后誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，抑制T細(xì)胞活化和增殖?？筆D-1抗體Nivolumab（OPDIVO）和Pembrolizumab（Keytruda）與T細(xì)胞的PD-1受體結(jié)合可以阻斷PD-1對T細(xì)胞的抑制作用，從而激活殺瘤效應(yīng)。CheckMate017研究[51]結(jié)果顯示，Nivolumab在既往治療過的晚期肺鱗癌患者中與多西他賽相比可取得生存獲益，獲益與PD-L1表達(dá)無關(guān)。CheckMate057研究[52]結(jié)果顯示，Nivolumab在既往治療過的晚期肺非鱗癌患者中與多西他賽相比同樣可取得生存獲益，PD-L1的表達(dá)能預(yù)測Nivolumab的療效。Nivolumab于2015年3月4日被美國FDA批準(zhǔn)用于既往治療失敗的晚期肺鱗癌的治療。在KEYNOTE-001研究[53]中，Pembrolizumab單藥治療既往治療失敗的晚期NSCLC患者顯示出很好的療效，PD-L1的表達(dá)能預(yù)測Pembrolizumab的療效。2015年10月2日，美國 FDA加速批準(zhǔn)Pembrolizumab用于治療既往治療失敗且PD-L1蛋白表達(dá)陽性的晚期NSCLC患者。Pembrolizumab被批準(zhǔn)與伴隨診斷檢測PD-L1 IHC 22C3試劑盒一起使用，這是首個旨在檢測NSCLC PD-L1表達(dá)的檢測方法。
（三）、外科治療
晚期NSCLC化療或靶向治療效果好的患者，殘存病灶可考慮手術(shù)切除。對于孤立性轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)挠嗅槍π缘闹委煷胧?。部分有單發(fā)對側(cè)肺轉(zhuǎn)移、單發(fā)腦或腎上腺轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者也可行手術(shù)治療。單發(fā)性腦轉(zhuǎn)移患者可能會從手術(shù)治療中獲益，術(shù)后可行全腦放療（whole brain radiotherapy, WBRT）或立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery, SRS）治療。對于有孤立性腎上腺轉(zhuǎn)移而肺部病變又可切除的NSCLC患者，腎上腺病變也可以考慮切除。
（四）、放射治療
晚期肺癌放射治療主要包括姑息放療和預(yù)防性放療等。姑息性放療適用于對晚期肺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的減癥治療，以減輕局部壓迫癥狀、骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的疼痛以及腦轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的神經(jīng)癥狀等。PCI適用于全身治療有效的SCLC患者行PCI可降低廣泛期SCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。對于有廣泛轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者，當(dāng)患者全身治療獲益明顯時，可以考慮采用立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy, SBRT）治療殘存的原發(fā)灶和（或）寡轉(zhuǎn)移灶，爭取獲得潛在的根治效果。對于廣泛期SCLC患者，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶經(jīng)化療控制后加用胸部放療可以提高腫瘤控制率，延長生存期。
（五）、支持和姑息治療
支持和姑息治療目的在于緩解癥狀、減輕痛苦、改善生活質(zhì)量、提高抗腫瘤治療的依從性。所有晚期肺癌患者都應(yīng)全程接受姑息醫(yī)學(xué)的癥狀篩查、評估和治療。篩查的癥狀既包括疼痛、呼吸困難、乏力等常見軀體癥狀，也應(yīng)包括睡眠障礙、焦慮抑郁等心理問題。
生活質(zhì)量評價應(yīng)納入晚期肺癌患者的整體評價體系和姑息治療的療效評價中。推薦采用歐洲癌癥研究與治療組織生活質(zhì)量測定量表（European Organzation for Research and Treatment of Cancer quality of life-C30, EORTC QLQ-C30）（V3.0）中文版進(jìn)行整體評估，還可采用生命質(zhì)量測定量表EORTC QLQ-LC13篩查和評估晚期肺癌患者的常見癥狀。
疼痛和呼吸困難是影響晚期肺癌患者生活質(zhì)量的最常見癥狀。
1、疼痛
（1）、評估
患者的主訴是疼痛評估的金標(biāo)準(zhǔn)，鎮(zhèn)痛治療前必須評估患者的疼痛強(qiáng)度。疼痛評估首選數(shù)字疼痛分級法，有認(rèn)知障礙的老年人可用臉譜法。疼痛強(qiáng)度分為3度，即輕度、中度和重度；不僅要記錄患者評估當(dāng)時的疼痛強(qiáng)度，還要了解過去24 h以內(nèi)的最重、最輕和平均疼痛強(qiáng)度，了解靜息和活動狀態(tài)下的疼痛強(qiáng)度變化。
評估內(nèi)容包括疼痛的病因、特點(diǎn)、性質(zhì)、加重或緩解因素、疼痛對患者日常生活的影響、鎮(zhèn)痛治療的療效和副作用等。推薦采用簡明疼痛量表進(jìn)行評估。
評估時還要明確患者是否存在腫瘤急癥所致的疼痛，以便立即進(jìn)行有關(guān)治療。常見的腫瘤急癥包括：病理性骨折或承重骨的先兆骨折；腦實(shí)質(zhì)、硬腦膜或軟腦膜轉(zhuǎn)移癌；與感染相關(guān)的疼痛；內(nèi)臟梗阻或穿孔等。
（2）、治療
疼痛治療的目標(biāo)是使疼痛強(qiáng)度降至輕度以下，甚至無痛，同時要盡可能實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果和副作用間的最佳平衡。WHO按階梯鎮(zhèn)痛原則仍是臨床鎮(zhèn)痛治療應(yīng)遵循的最基本原則，阿片類藥物是癌痛治療的基石，對乙酰氨基酚和非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥物是重要的輔助鎮(zhèn)痛藥物。80%以上的癌痛可通過藥物治療得以緩解，少數(shù)患者需非藥物鎮(zhèn)痛手段，包括外科手術(shù)、放療止痛、微創(chuàng)介入治療等，應(yīng)動態(tài)評估鎮(zhèn)痛效果，積極開展學(xué)科間的協(xié)作。
（3）、患者及其親屬的宣教
應(yīng)告訴患者及親屬鎮(zhèn)痛治療是腫瘤整體治療的重要內(nèi)容，忍痛對患者百害無益。嗎啡及其同類藥物是癌痛治療的常用藥物，罕見成癮；要在醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo)下進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，患者不能自行調(diào)整治療方案和藥物劑量；要密切觀察療效和藥物的副作用，隨時與醫(yī)務(wù)人員溝通，定期復(fù)診。
2、呼吸困難
呼吸困難是晚期肺癌患者最常見的癥狀之一。晚期肺癌患者中70%可伴有呼吸困難，肺癌患者死亡前90%存在呼吸困難。
呼吸困難是主觀的呼吸不適感，患者的主訴是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。呼吸困難的臨床表現(xiàn)為呼吸頻率、節(jié)律和幅度的改變，嚴(yán)重者還有瀕死感，恐懼和焦慮均會加重呼吸困難。
應(yīng)充分認(rèn)識到晚期肺癌患者呼吸困難的復(fù)雜性，盡可能祛除可逆病因?？捎嗅槍π缘亟o予抗腫瘤、抗感染治療；慢性阻塞性肺部疾病給予支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素；上腔靜脈和支氣管阻塞者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、放療或置人支架等；胸腔積液時給予胸腔穿刺引流術(shù)等。
阿片類藥物是治療癌癥患者呼吸困難的最常用藥物。及早給予阿片類藥物，能減少患者的生理和心理負(fù)擔(dān)，延長生存期。嗎啡是首選藥物，治療呼吸困難時的使用方法與鎮(zhèn)痛治療一致。建議小劑量起始，按時給藥，緩慢增量，嚴(yán)密觀察和防治副作用。老年患者的增量更應(yīng)謹(jǐn)慎。鎮(zhèn)靜劑是阿片以外的有效藥物，有助于緩解急性或重度呼吸困難。
（六）、主要特殊轉(zhuǎn)移部位的治療
1、腦轉(zhuǎn)移的治療
肺癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位之一是腦部，20%-65%的肺癌患者會發(fā)生腦部轉(zhuǎn)移，是腦轉(zhuǎn)移性腫瘤中最常見的類型[54-56]。肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，自然平均生存時間僅1個月-2個月[57]。目前的治療方式主要有手術(shù)、WBRT、SRS、化療以及分子靶向治療。
（1）、手術(shù)治療
手術(shù)切除腫瘤可解除腫瘤對腦組織壓迫，降低顱內(nèi)壓，從而緩解患者癥狀，提高生活質(zhì)量，為放化療創(chuàng)造條件，延長生存期。尤其是占位效應(yīng)明顯、引起顱內(nèi)壓增高或梗阻性腦積水的單發(fā)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者可以從手術(shù)中獲益。手術(shù)治療適用于下列患者：顱內(nèi)為孤立性病灶或相互靠近的多個病灶；病灶位置較表淺、位于非重要功能區(qū)；患者的全身狀態(tài)良好；肺部病灶控制良好，無其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。
（2）、放射治療
WBRT可以緩解晚期肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，改善腫瘤局部控制情況。WBRT用于單發(fā)病灶的術(shù)后放療、不宜手術(shù)的單個病灶的放療、多發(fā)病灶的放療的患者等。雖然WBRT在一定程度上提高了DCR，治療總有效率為60%-80%，但患者中位生存期僅為3個月-6個月[58]。
SRS具有定位精確、劑量集中、損傷相對較小等優(yōu)點(diǎn)，能夠很好地保護(hù)周圍正常組織，控制局部腫瘤進(jìn)展，緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，逐漸成為腦轉(zhuǎn)移瘤的重要治療手段。SRS適用于轉(zhuǎn)移瘤直徑<3>
（3）、化療
化療是NSCLC腦轉(zhuǎn)移不可或缺的治療手段。以鉑類藥物為基礎(chǔ)，聯(lián)合培美曲塞、長春瑞濱等藥物可給NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者帶來生存獲益[59-62]。
（4）、分子靶向治療
分子靶向藥物為NSCLC腦轉(zhuǎn)移提供了新的治療選擇。對于EGFR基因敏感突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，EGFR-TKIs治療的客觀緩解率較高[63-67]。EGFR-TKIs聯(lián)合WBRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者具有一定療效[68,69]，EGFR基因敏感突變的NSCLC患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移時可使用EGFRTKIs治療。
2、骨轉(zhuǎn)移的治療
肺癌骨轉(zhuǎn)移可引起骨痛、骨痛加劇或出現(xiàn)新的骨痛、病理性骨折、椎體壓縮或變形、脊髓壓迫、因骨痛或防治病理性骨折或脊髓壓迫進(jìn)行的骨放療、骨轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展及高鈣血癥等骨相關(guān)事件（skeletal related events, SRE）的發(fā)生，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，預(yù)示患者生存期縮短，肺癌骨轉(zhuǎn)移后患者的中位生存時間僅6個月-10個月[70]。肺癌骨轉(zhuǎn)移應(yīng)采用以全身治療為主的綜合治療，包括化療、分子靶向治療、手術(shù)、放療和雙膦酸鹽治療。在控制原發(fā)疾病的同時，積極預(yù)防和治療SRE尤為重要。合理的局部治療可以更好地控制SRE，雙膦酸鹽可以預(yù)防和延緩SRE的發(fā)生。
（1）、放射治療
放射治療能夠減輕或消除骨痛癥狀、預(yù)防病理性骨折和脊髓壓迫的發(fā)生、緩解脊髓壓迫癥狀并改善患者生活質(zhì)量。放射治療適用于有疼痛癥狀的全身各處骨轉(zhuǎn)移灶，以緩解疼痛并恢復(fù)功能，出現(xiàn)椎體轉(zhuǎn)移有脊髓壓迫時首選放療。姑息性放療可用于脊柱或股骨等負(fù)重部位發(fā)生的骨轉(zhuǎn)移的治療[71]，治療劑量通常為Dt 30 Gy/10次。每次3 Gy。
（2）、外科治療
手術(shù)可緩解肺癌骨轉(zhuǎn)移患者痛、防止或固定骨折、恢復(fù)或維持肢體的運(yùn)動功能、減少或避免運(yùn)動系統(tǒng)功能受損或脊髓壓迫癥所引發(fā)的并發(fā)癥并提高生活質(zhì)量。對于診斷不明患者亦可通過手術(shù)獲得骨轉(zhuǎn)移病灶的組織學(xué)診斷。
（3）、雙膦酸鹽治療
雙膦酸鹽是治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)用藥，可以和化療、靶向治療、放療和外科治療聯(lián)合使用。肺癌患者明確診斷骨轉(zhuǎn)移后，如無雙膦酸鹽應(yīng)用禁忌，均推薦應(yīng)用雙膦酸鹽治療。第一代雙膦酸鹽藥物（羥乙膦酸、氯膦酸）、第二代雙膦酸鹽藥物（帕米膦酸）及第三代雙膦酸鹽藥物（伊班膦酸鈉、唑來磷酸）均能改善肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的疼痛、控制病情、預(yù)防和延緩SRE的發(fā)生并提高患者生活質(zhì)量。
八、晚期肺癌患者的隨訪
新發(fā)晚期肺癌患者診治后應(yīng)定期隨訪并進(jìn)行相應(yīng)的檢查。檢查方法包括病史、體檢、血液腫瘤標(biāo)志物檢查、影像學(xué)檢查和內(nèi)鏡檢查等，隨訪頻率為治療后每3個月隨訪1次，根據(jù)病情變化采取相應(yīng)的治療措施。
《中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識（2016年版）》的制訂參考了國際和國內(nèi)權(quán)威的肺癌診療指南[5,9,72-77]以及國內(nèi)外最新研究進(jìn)展。臨床工作中每位患者的病情和身體狀態(tài)存在較大差異，醫(yī)生需根據(jù)患者的具體情況制定個體化的治療方案，本共識僅作參考。
參 考 文 獻(xiàn) （略）
詳見《中國肺癌雜志》2 0 1 6年1月第1 9卷第1期 Chin J Lung Cancer, January 2016, Vol.19, No.1
專家組成員
顧問
孫燕 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室
于金明 山東省腫瘤醫(yī)院
專家組組長
石遠(yuǎn)凱 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室
委員（排名不分先后，按姓氏筆畫為序）
丁翠敏 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院
王子平 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院
王長利 天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院
王東 第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院
王存德 云南省腫瘤醫(yī)院
王征 衛(wèi)生部北
王孟昭 北京協(xié)和醫(yī)院
支修益 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院
石遠(yuǎn)凱 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室
盧鈾 四川大學(xué)華西醫(yī)院
馮繼鋒 江蘇省腫瘤醫(yī)院
劉云鵬 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院
劉曉晴 中國人民解放軍第307醫(yī)院
劉巍 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院
伍鋼 華中科技大學(xué)協(xié)和醫(yī)院
李小梅 解放軍總醫(yī)院
李凱 天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院
李恩孝 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院
李薇 吉林大學(xué)第一醫(yī)院
陳公琰 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院
陳正堂 第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院
余萍 四川省腫瘤醫(yī)院
吳寧 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院
吳密璐 青海大學(xué)附屬醫(yī)院
肖文華 中國人民解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院
張力 北京協(xié)和醫(yī)院
張沂平 浙江省腫瘤醫(yī)院
張樹才 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院
楊樹軍 河南省腫瘤醫(yī)院
宋霞 山西省腫瘤醫(yī)院
林冬梅 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院
羅榮城 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院
單莉 新疆醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院
周彩存 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院
周宗玫 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院
趙瓊 浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院
胡成平 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院
胡毅 中國人民解放軍總醫(yī)院
郭其森 山東省腫瘤醫(yī)院
常建華 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院
黃誠 福建省腫瘤醫(yī)院
曾瑄 北京協(xié)和醫(yī)院
韓寶惠 上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院
韓曉紅 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室
學(xué)術(shù)秘書
郟博 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室
韓穎 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室
黃昱 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室
