衰老與抗衰老研究進(jìn)展
轉(zhuǎn)自法國菲洛嘉胚胎活細(xì)胞研究中心(LABORATOIRES FILORGA)
四、染色體端粒長度與衰老
正常人細(xì)胞隨著復(fù)制能力下降，其染色體終端即端粒（telomere）的長度變短，端粒長度受染色體端粒酶（telomerase）活力的調(diào)節(jié)，端粒酶以端粒RNA為模板合成端粒序列而使端粒延長。
有人曾經(jīng)對(duì)人淋巴細(xì)胞的衰老性變化與其端粒長度以及端粒酶活性的關(guān)系在各種體內(nèi)體外環(huán)境及處理因素下做了觀測，發(fā)現(xiàn)端粒酶活力和端粒長度的調(diào)節(jié)有可能是淋巴細(xì)胞增殖的控制因素，這已在人淋巴細(xì)胞的發(fā)育、分化、激活和衰老過程中被驗(yàn)證。曾發(fā)現(xiàn)外周血CD+4T細(xì)胞的端粒長度在體內(nèi)隨著衰老以及從靜息細(xì)胞到記憶細(xì)胞的分化過程而縮短，在體外則隨著細(xì)胞的分裂而縮短，這些結(jié)果提示端粒長度與淋巴細(xì)胞增殖過程以及記憶性增殖潛力相關(guān)。與之相反，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中扁桃體B細(xì)胞分化及生發(fā)中心形成過程中凋粒長度卻是增加的。同時(shí)，也發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)T細(xì)胞發(fā)育和B細(xì)胞中端粒酶活性是被嚴(yán)格控制著的；在胸腺細(xì)胞和生發(fā)中心B細(xì)胞內(nèi)凋粒酶活力外于高水平，在靜止、成熟的外周血淋巴細(xì)胞的該酶活力處于較低水平。最后，靜息淋巴細(xì)胞保持著在活化時(shí)上調(diào)端粒酶活性的能力，并且這種能力并不隨著細(xì)胞的逐漸衰老而降低。雖然端粒酶對(duì)淋巴細(xì)胞的確切作用有待于進(jìn)一步闡明，但這種酶可能有助于避免T、B淋巴細(xì)胞終端的縮短，并因此在淋巴細(xì)胞的生長、分化和激活過程中起重要作用。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)永生細(xì)胞以及惡性腫瘤等細(xì)胞隱匿有端粒酶活性，即在這些細(xì)胞其端粒長度被維持，以維持這些細(xì)胞的超乎尋常的持續(xù)性增殖能力。
大量試驗(yàn)資料表明，端粒酶活性的高低直接影響端粒長度的增減，而端粒的長短直接影響細(xì)胞內(nèi)基因的表達(dá)，進(jìn)而影響到細(xì)胞的增殖和壽命。所以，未來進(jìn)一步探索衰老因素、長壽因素對(duì)端粒長度的影響，或者克隆人端?；虻妊芯空n題將對(duì)人體衰老與抗衰老具有十分重要的理論及實(shí)際意義。
五、免疫功能退化和衰老
在對(duì)衰老與抗衰老的研究中發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)的功能狀態(tài)與衰老的發(fā)生和發(fā)展有著十分密切的關(guān)系，而且，免疫系統(tǒng)本身也有衰老退化的問題，而這種衰老退化在極大程度上表現(xiàn)為機(jī)體的衰老性改變。
老年人的免疫器官表現(xiàn)為明顯的退化，其中以胸腺的改變量為明顯。老年人胸腺的組織學(xué)特征主要表現(xiàn)在衰老的胸腺皮質(zhì)只剩下一些稀疏的淋巴細(xì)胞，其間雜以大量的充滿類脂質(zhì)顆粒的巨噬細(xì)胞。在髓質(zhì)和皮質(zhì)中，均可見到大量的漿細(xì)胞和肥大細(xì)胞，大部分胸腺組織被結(jié)締組織和脂肪所代替。電鏡下觀察到胸腺皮質(zhì)變薄，胸腺細(xì)胞顯著減少，髓質(zhì)上皮細(xì)胞碎裂成多個(gè)小巢，其間堆積著大量的巨噬細(xì)胞、漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和纖維母細(xì)胞。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將老齡鼠的胸腺植入幼鼠體內(nèi)，移植物可重新獲得生命力：但將幼齡鼠的胸腺植入到老齡鼠體內(nèi)卻不能改變老齡鼠的低免疫反應(yīng)狀態(tài)。又發(fā)現(xiàn)，老齡鼠的骨髓干細(xì)胞植入幼齡鼠體內(nèi)后，宿主鼠的B細(xì)胞生成減少，其功能也較低下，但此時(shí)T細(xì)胞的功能卻十分活躍。以上資料充分表明，胸腺-骨髓-激素系統(tǒng)是決定機(jī)體免疫功能狀態(tài)的3個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而在衰老過程中起決定作用的是胸腺。
以免疫活性細(xì)胞來看，老年人體內(nèi)重要免疫活性細(xì)胞如T細(xì)胞等的數(shù)量明顯少于年輕人，而且在免疫應(yīng)答中的反應(yīng)性明顯降低，但是，有些細(xì)胞如K細(xì)胞的數(shù)量卻隨年齡的增加而增加，其體外抗靶細(xì)胞的自發(fā)性細(xì)胞毒性也比年輕人為高，但其體內(nèi)作用和意義如何卻需進(jìn)一步探索。T細(xì)胞是免疫活性細(xì)胞中最為重要的細(xì)胞群之一，老年人T細(xì)胞總數(shù)減少但其亞群的改變主要是TH/T5的增高，而另一重要細(xì)胞群——B細(xì)胞在人一生中數(shù)量變化不大，但其功能顯然受TH/T5變化的影響，巨噬細(xì)胞（Mф）的數(shù)量和功能隨年齡的變化不明顯，對(duì)于T、B細(xì)胞的輔助協(xié)同作用也無明顯變化，但是其識(shí)別和提呈抗原的能力卻隨年齡的增長而有所下降。表-1給出老年人和年輕人外周血白細(xì)胞的變化。
表-1；老年人與年輕人白細(xì)胞群比較
細(xì)胞群 年輕組（15人） 年老組（15人）
白細(xì)胞總數(shù)/mm 4927±36 3993±222
單核細(xì)胞數(shù)/mm3 278±25 290±39
淋巴細(xì)胞數(shù)/mm3 1679±136 1375±116
Fc受體細(xì)胞/mm3 121±19 176±23
FcR-PBL% 7.7±1.3 12.8±1.4
T細(xì)胞數(shù)/mm3 1019±103 734±79
T細(xì)胞-PBL% 59.5±30 53.1±25
Th細(xì)胞數(shù)/mm3 50±9 69±11
Th-T細(xì)胞% 4.5±0.6 10.4±1.3
PHA刺激反應(yīng)（cpm） 33257±2673 17777±2000
從體液免疫的角度來看，衰老時(shí)IgG和IgA水平一般是增高的，但這并不代表機(jī)體免疫功能的增強(qiáng)，恰恰相反，它們的升高在老年人常常是機(jī)體內(nèi)免疫應(yīng)答異常的表現(xiàn)。IgG和IgA水平升高的原因主要是Ts細(xì)胞功能下降和B細(xì)胞功能亢進(jìn)所致，IgM、IgD水平基本無變化。IgE水平在機(jī)體衰老時(shí)則明顯下降，各種特異性抗體水平也明顯下降（如抗鏈球菌溶血素抗體等）。但在老年人體內(nèi)血清異型球蛋白（如M蛋白等）往往呈增多趨勢，可以引起一些“免疫增生疾病”或自身免疫性疾病。
Walford認(rèn)為衰老是機(jī)體內(nèi)輕度的組織不相容性反應(yīng)這一自身免疫反應(yīng)現(xiàn)象對(duì)機(jī)體組織破壞的結(jié)果。許多研究表明，與自身免疫有關(guān)的一些疾病均隨年齡的增長其發(fā)病率呈增長趨勢。目前已知老年人體內(nèi)常見的增高的自身抗體有抗核抗體、抗DNA抗體、抗線粒體抗體、抗甲狀腺抗體以及類風(fēng)濕因子等。抗核抗體陽性者的心血管疾病和腫瘤的死亡率明顯高于抗核抗體陰性者。近年來的研究證明，人類HLA抗原與某些疾病和衰老有密切關(guān)系。HLA基因是人類第六對(duì)染色體上控制組織相容性抗原的基因，它依次由A、B、C、D及Dr共5個(gè)位點(diǎn)組成，每個(gè)位點(diǎn)上又有許多等位基因。目前已知HLA-A1、HLA-B8、HLA-Dw3與衰老和自身免疫性疾病有關(guān)。HLA-B27與強(qiáng)直性脊椎炎、HLA-Dw3與系統(tǒng)性紅斑狼瘡和青年型糖尿病都有一定的關(guān)系。上述發(fā)現(xiàn)把衰老的免疫學(xué)機(jī)制和基因的分子遺傳學(xué)聯(lián)系了起來。
由于免疫功能的退化與衰老的密切關(guān)系已經(jīng)被廣大學(xué)者所公認(rèn)，所以，隨之出現(xiàn)了許多從免疫學(xué)角度抗衰老的方法：如有人認(rèn)為控制飲食可以使免疫系統(tǒng)較長時(shí)間保持“青春化”而具有抗衰老作用：適應(yīng)使用免疫抑制劑如硫唑嘌呤（Imuran）以及抗特異性B細(xì)胞制劑等治療自身免疫性疾病兼具明顯抗衰老作用；使用多核苷酸、2-巰基乙醇、多陰離子（polyanions）、維生素E以及胸腺素等，可以明顯提高非特異性免疫功能、T細(xì)胞依賴體液免疫應(yīng)答功能以及T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答功能而呈抗衰老作用；補(bǔ)充青壯年免疫活細(xì)胞到老年人體內(nèi)可以延緩免疫功能的衰退，但需注意解決移植特抗宿主反應(yīng)以及宿主抗移植反應(yīng)、移植物必須在宿主體內(nèi)維持較長時(shí)間以及其它有關(guān)問題。為避免異體移植的諸多棘手問題，有些學(xué)者提出使用自身免疫活性細(xì)胞設(shè)想，即在年輕時(shí)將自體免疫活性細(xì)胞取出超低溫保存十年或數(shù)十年后再植入體內(nèi)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明動(dòng)物免疫活性細(xì)胞可以在超低溫條件下保存比動(dòng)物壽命長得多的時(shí)間而保持免疫活性功能。同樣，移植胸腺組織也可能具有明顯的抗免疫衰老作用。
八、結(jié)語
關(guān)于衰老機(jī)理的研究現(xiàn)在仍然是非常活躍的領(lǐng)域，并將受到越來越足夠的重視，因?yàn)樗鼘?duì)于延緩衰老，實(shí)驗(yàn)老年醫(yī)學(xué)研究的目的即防止人類早衰，保持人體健康長壽是極為重要的。
但是，人類衰老的原因是多方面的，衰老的機(jī)理也是極為復(fù)雜的。到目前為止，有關(guān)衰老的機(jī)理的理論提出了很多，都有其一定的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，但都是從一個(gè)側(cè)面來解釋衰老這一復(fù)雜現(xiàn)象，都有其局限性，還沒有哪個(gè)理論可以全面地解釋衰老的全過程。
根據(jù)目前的情況來看，人體衰老過程是人體內(nèi)部環(huán)境各因素間、人體與外環(huán)境各因素間在生命活動(dòng)的過程中不斷相互作用、相互影響的綜合性結(jié)果，其誘因是多種多樣的，其作用機(jī)理也是多重性的。所以，衰老可能是多因素、多機(jī)理綜合作用的結(jié)果。這就要求我們整體看待、分析衰老機(jī)理這一復(fù)雜問題時(shí)應(yīng)采取全面的、多視角的做法，切忌企圖以某一個(gè)角度、某一實(shí)驗(yàn)結(jié)果來解釋大范圍的衰老現(xiàn)象；而在衰老機(jī)理的科學(xué)研究過程中，則應(yīng)從某些具體的現(xiàn)象環(huán)節(jié)作起，對(duì)其結(jié)果的解釋也應(yīng)持慎重的態(tài)度。
第三節(jié) 抗衰老研究進(jìn)展
對(duì)衰老機(jī)理的研究就是為了有效地指導(dǎo)抗衰老的研究和實(shí)踐工作。
人類對(duì)抗衰老的研究可以追溯到數(shù)千年以上的歷史，中醫(yī)藥學(xué)在這方面亦有其重要貢獻(xiàn)。從目前資料來看，抗衰老研究成果除生活習(xí)慣或者鍛煉方法等特殊方面外，主要可分為兩個(gè)方面，即長壽基因和衰老基因研究以及抗衰老制劑研究。
一、長壽基因和衰老基因研究進(jìn)展
大量研究資料證明物種的平均壽命和最高壽命（maximun life-span）是相當(dāng)恒定的，所以，物種的壽命顯然是在一定程度上受遺傳基因控制的，因而這里自然涉及到所謂的“衰老基因”和“長壽基因”的概念。根據(jù)現(xiàn)有資料，衰老基因和長壽基因都應(yīng)是一個(gè)廣義概念，絕不是指某個(gè)基因而言，是泛指那些具有引起或延緩衰老作用的基因。
?。ㄒ唬┧ダ匣?/span>
衰老基因和長壽基因是一個(gè)矛盾的兩個(gè)方面。以線蟲Caenorhabditis elegans(平均壽命僅20天，適于壽限研究)所做研究表明，其age-1單基因突變可提高平均壽命65%，提高壽限110%。Age-1突變型C.elegans的抗氧化酶活力、應(yīng)變能力都強(qiáng)，耐受H2O2、農(nóng)藥、紫外線及高溫的能力都強(qiáng)于野生型C.elegans。研究還發(fā)現(xiàn)C.elegans的壽限與clk基因以及daf基因家族的daf-2基因相關(guān)。Daf基因?yàn)?/span>C.elegans形成休眠狀態(tài)幼蟲所必需，是編碼與蠕蟲發(fā)育相關(guān)傳遞途徑中某些蛋白質(zhì)分子的基因。Clk基因?yàn)?/span>1996年發(fā)現(xiàn)的基因家族。此類基因可能影響染色體結(jié)構(gòu)以至功能而起作用，它們似與生物鐘有關(guān)，故又稱生物鐘基因。Clk突變株C.elegans發(fā)育晚于野生株，細(xì)胞周期及代謝率減慢，紫外線耐受能力增加。Clk基因可影響神經(jīng)、肌肉等非增殖細(xì)胞的壽命。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該基因家族至少3-4個(gè)成員。據(jù)報(bào)道，daf-2與clk-1雙突變的C.elegans的壽命為野生型的5倍多，在25℃環(huán)境中壽命由8.5天增至49天。以上資料至少說明daf與clk基因家族是與衰老相關(guān)即有促使衰老作用的基因。
在人類細(xì)胞衰老基因研究方面，近年來也取得了較大進(jìn)展。例如以細(xì)胞融合技術(shù)將永生化細(xì)胞與正常細(xì)胞融合，發(fā)現(xiàn)永生化細(xì)胞之所以“永生”是由于其衰老相關(guān)基因的隱性缺陷所致。用這一技術(shù)研究表明，至少有四套基因通路屬于衰老相關(guān)基因（senescence associated gene,SAG），如一種分子量為21000的DNA合成抑制蛋白（senescent cell-derived inhibitor of DNAsynthesis）的基因在人衰老成纖維細(xì)胞中的表達(dá)比在青齡細(xì)胞中的表達(dá)高。Werner早老綜合癥是一種隱性遺傳性疾病，其細(xì)胞可傳代數(shù)遠(yuǎn)低于正常人，據(jù)報(bào)道該病與一種稱為WRN的基因突變有關(guān)（也說明WRN與長壽有關(guān)）。
老年人可有一系列老年常見病，既可看作老年性特點(diǎn)又可加重衰老過程，從這一角度來看，某些與老年性疾病有關(guān)的基因也可看作衰老基因，如截脂蛋白Eε4基因表達(dá)活躍時(shí)易發(fā)冠脈硬化與阿滋海默病（Alzheimer Disease,AD），又如人β淀粉樣蛋白基因可使轉(zhuǎn)基因鼠的1/2子代出現(xiàn)老年性癡呆癥狀。
?。ǘ╅L壽基因
機(jī)體內(nèi)存在一些與長壽或抗衰老有關(guān)的基因，可以統(tǒng)稱為長壽基因。以蛋白質(zhì)生物合成的延長因子-1α（EF-1α）基因轉(zhuǎn)基因于果蠅生殖細(xì)胞，可使子代果繩比其它果蠅壽命延長40%，說明EF-1α可能具有長壽作用。研究表明，長壽常常與機(jī)體代謝能力以及應(yīng)激能力的增強(qiáng)有關(guān)，自由基特別是氧自由基的促衰老作用已經(jīng)被許多實(shí)驗(yàn)結(jié)果所支持，抗氧化酶類的缺乏可以是短壽的重要的分子基礎(chǔ)之一，所以，超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶等的基因的表達(dá)水平可能與長壽有密切關(guān)系。Rose等曾培養(yǎng)出了壽命2倍于野生型的果蠅品種，其體內(nèi)含有很高的SOD活性。
二、抗衰老制劑研究進(jìn)展
研究衰老與衰老機(jī)理是為了延緩衰老，這正是老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)的主要目的。千百年來，前人總結(jié)摸索出了許許多多的養(yǎng)生之道以及具有一定延年益壽作用的藥物。近年來，隨著生物醫(yī)學(xué)事業(yè)的飛速發(fā)展，人類在這方面也取得了一定進(jìn)展。下面僅對(duì)其中幾種研究較多、理論依據(jù)比較充足的抗衰老制劑作一介紹（神經(jīng)醫(yī)學(xué)在這方面內(nèi)容極為豐富，有其獨(dú)到優(yōu)勢，由于篇幅所限，這里不做論述，可參見有關(guān)書籍）。
（一）褪黑素及其受體
根據(jù)已有的大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果，似乎可以肯定地說所有具有抗氧化作用的藥物或制劑都具有抗衰老作用。具有抗氧化作用的藥物或制劑很多，這里我們僅對(duì)研究較多的褪黑素（melatonit,MT）及其受體作一介紹。
MT是一種由松果腺分泌的重要的激素，近年來發(fā)現(xiàn)它有多種新的生物學(xué)活性作用，特別是MT強(qiáng)大的自由基清除作用和衰老的關(guān)系已引起學(xué)術(shù)界的重視。MT在臨床上作為抗氧化劑應(yīng)用已有較長時(shí)間，但通過自由基把它和抗衰老聯(lián)系起來則是近年提出的。已如前述，自由基，特別是血中或局部自由基水平過量升高時(shí)可以引發(fā)機(jī)體多種衰老性改變，這一點(diǎn)已經(jīng)被公認(rèn)。在老年人，體內(nèi)自由基產(chǎn)量增加但清除自由的各種機(jī)制卻相對(duì)退化，自由基的負(fù)效應(yīng)更加突出，所以，給老年人以某種途徑加強(qiáng)其自由基清除能力，在抗衰老、提高其身體素質(zhì)方面有重要意義。近年的研究發(fā)現(xiàn)，MT的自由基清除能力在眾多自由基清除劑中表現(xiàn)特別突出，因而對(duì)保護(hù)細(xì)胞膜及核酸等有明顯作用，具有明顯的抗細(xì)胞凋亡作用。其作用機(jī)理在MT對(duì)自由基的直接清除作用和MT對(duì)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的抑制作用。但老年人在這一點(diǎn)上存在兩個(gè)突出問題，一個(gè)是MT分泌量降低的問題，這可以通過適當(dāng)給予MT制劑來獲得部分解決；另一個(gè)是細(xì)胞MT受體的退化而MT利用率的降低，這嚴(yán)重影響了MT的利用和作用的發(fā)揮。近年來國外研究MT受體的報(bào)告很多，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)MT受體的研究、MT受體的體內(nèi)分布等，其基因序列及其mRNA序列已經(jīng)報(bào)道。研究發(fā)現(xiàn)MT受體在細(xì)胞的表面及核膜均具有，特別是核膜MT受體可使MT的自由基清除作用對(duì)核內(nèi)DNA起到明顯保護(hù)作用而不使之在過量自由基作用下?lián)p傷或斷裂。MT受體的退化所造成的MT利用率降低問題不是藥物能解決的，所以，解決MT受體退化問題乃是MT課題研究的關(guān)鍵。
?。ǘ┪⒘吭?/span>
人體內(nèi)共有60多種元素，分布于人體所有組織、細(xì)胞和體液中。所謂“微量元素”是指那些體內(nèi)含量不足體重萬分之一者，它們都必需依賴于從外界攝入來纖維體內(nèi)正常含量，體內(nèi)不能合成微量元素。公認(rèn)的人體必需微量元素有下列14種：鐵（Fe）、碘（I）、鋅（Zn）、銅(Cu)、錳(Mn)、硒(Se)、鉻(Cr)、鉬(Mo)、鈷(Co)、氟(F)、鍶(Sr)、錫(Sn)、鎳(Ni)、釩(v)。正常情況下，這些微量元素通過機(jī)體的吸收、代謝、儲(chǔ)存、排泄等功能都能維持在一個(gè)正常的水平。
微量元素雖量微但對(duì)人體具有極其重要的生理功能，廣泛涉及到人體生長發(fā)育、新陳代謝、神經(jīng)活動(dòng)、免疫功能、酶及內(nèi)分泌活性等幾乎所有生命活動(dòng)過程，一旦這些微量元素?cái)z入不足、在體內(nèi)過量聚集或者微量元素間比例失調(diào)，都將引起嚴(yán)重后果。例如，人體內(nèi)有約1000種酶，其中70%以上的酶為金屬酶，一些微量元素就是某些酶的組成成份或活性基團(tuán)，一旦相應(yīng)微量元素?cái)z入不足，這些酶的活性就會(huì)下降而出現(xiàn)嚴(yán)重病理變化。以往，人們多注意微量元素的攝入不足，而忽視了微量元素間的比例失調(diào)，實(shí)際上，微量元素對(duì)機(jī)體功能的影響正是各種適當(dāng)量微量元素綜合作用的結(jié)果。
人體步入老年期以后，由于攝入、代謝以及排泄等功能的紊亂，微量元素的正常含量、比例都易于發(fā)生對(duì)機(jī)體有害性改變，從而引起一系列衰老性表現(xiàn)。例如Zn、Mn、Se和Cr等可以從基因表達(dá)水平來影響谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-pk）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）以及SOD和IgA等的含量水平，當(dāng)這些物質(zhì)含量低于正常水平時(shí)，可從多種途徑引起衰老。研究證明，Zn、Mn、Se、Cr、Co、Ge（鍺）、V等對(duì)脂代謝，Cr、Mn、Ni等對(duì)糖代謝， Zn、Se等對(duì)蛋白質(zhì)代謝都具有重要作用，一旦這些元素缺乏時(shí)，三大代謝將出現(xiàn)障礙，許多生理功能將隨之出現(xiàn)紊亂，幾乎所有的衰老性癥狀、體征都可隨之發(fā)生。
在所有微量元素中，以Zn、Mn、Se、Cu等較為重要，它們與保護(hù)生物膜、提高人體免疫功能、清除自由基、維護(hù)正常的代謝功能、調(diào)節(jié)血脂代謝防止動(dòng)脈硬化以及維護(hù)腦細(xì)胞能量代謝和改善腦細(xì)胞功能等具有密切關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)與長壽有關(guān)的元素還有很多，這里不再一一列舉。
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