作者：gsdtom
它輕輕地給基因戴上了一頂美麗的帽子。這頂帽子如樂(lè)章的修飾音一樣，讓基因更加迷人，引無(wú)數(shù)科學(xué)家夜不成寐，相思斷腸。
1953年，美國(guó)人沃森和英國(guó)人克里克懷著激動(dòng)的心情，狠狠地掐了一下自己。在確定不是做夢(mèng)以后，他們就在《自然》雜志上發(fā)表了一份研究成果：雙螺旋模型是DNA分子的存在形式，還是DNA自我復(fù)制的途徑。
這份舉世聞名的報(bào)告，最終讓他們分享了1962年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
早在1909年“基因”概念就已經(jīng)被正式提出，但直到DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)被解封印以后，人們對(duì)基因的研究熱情仿佛被一下子點(diǎn)燃，科學(xué)家開(kāi)始如癡如醉地琢磨基因，不斷解碼雙螺旋結(jié)構(gòu)中隱藏的秘密，并嘗試人為改造它，比如這導(dǎo)致了一度甚囂塵上的轉(zhuǎn)基因之爭(zhēng)，以及在天使與魔鬼之間徘徊的基因魔剪crispr。
但是，在基因研究的歷史長(zhǎng)河中，還有幾朵浪花。盡管當(dāng)時(shí)水花很小，但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，水花正在迅速擴(kuò)大蔓延。它輕輕地給基因戴上了一頂美麗的帽子。這頂帽子如樂(lè)章的修飾音一樣，讓基因更加迷人，引無(wú)數(shù)科學(xué)家夜不成寐，相思斷腸。
塵封基因的鎖
DNA甲基化，就是C位上一個(gè)毫不起眼的小修飾：胞嘧啶嘧啶環(huán)第5位碳原子上新增了一個(gè)甲基基團(tuán)（-CH3）。它沒(méi)有改變DNA序列，但它所起的作用無(wú)人可比，非同尋常。它能調(diào)節(jié)個(gè)體的生長(zhǎng)、發(fā)育、基因表達(dá)模式以及基因組的穩(wěn)定性，并且這種修飾還能被穩(wěn)定傳遞下去。
一切的一切，只因?yàn)檫@頂帽子，其實(shí)是一把鎖，一把塵封基因的鎖。
如果我們心中有了秘密，我們會(huì)怎么做？我們會(huì)把寫(xiě)有這個(gè)秘密的日記層層上鎖，放進(jìn)只有自己才能找到的箱底。悄悄掩上心門塵封心中的秘密，不再開(kāi)啟。
同樣，DNA上，也有許多秘密是不能被開(kāi)啟的。比如轉(zhuǎn)座子，可以從原位上單獨(dú)復(fù)制或斷裂下來(lái)，環(huán)化后插入另一位點(diǎn)，調(diào)控后序的基因。轉(zhuǎn)座子在基因組里跳來(lái)跳去的結(jié)果，就會(huì)把基因組搞得一團(tuán)糟，會(huì)引起很多問(wèn)題，如腫瘤、自閉癥等。必須將其封印在原地。
DNA甲基化就是用來(lái)封印這些壞小子的“鎖”。甲基化達(dá)到一定程度時(shí)常規(guī)的B-DNA會(huì)向Z-DNA過(guò)渡。由于Z-DNA結(jié)構(gòu)收縮，螺旋加深，使許多蛋白質(zhì)因子賴以結(jié)合的原件縮入大溝。說(shuō)好的白首不分離，我卻眼睜睜看著你離我而去，轉(zhuǎn)錄還沒(méi)有起始，基因就被塵封失活。
另外，序列特異性甲基化結(jié)合蛋白(MBD/MeCP)可與啟動(dòng)子區(qū)的甲基化CpG島結(jié)合，阻止轉(zhuǎn)錄因子與啟動(dòng)子作用，從而阻抑基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程。
腫瘤與甲基化
DNA甲基化在以下幾個(gè)方面造成腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移、惡化：一是甲基化的CpG島二核苷酸中的胞嘧啶以較高的頻率脫氨基變成胸腺嘧啶，造成基因突變；二是抑癌基因和DNA修復(fù)基因由于超甲基化而沉默；三是癌基因甲基化水平降低而活化；四是基因組總體甲基化水平降低使轉(zhuǎn)座子、重復(fù)序列活化導(dǎo)致染色體穩(wěn)定性下降。
近年，多篇重磅文章闡述了DNA甲基化在腫瘤風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，藥物聯(lián)合治療等方面的重要進(jìn)展。
DNA甲基化是理想的標(biāo)記物
來(lái)自于加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院、中山大學(xué)腫瘤防治中心、等研究機(jī)構(gòu)的科研團(tuán)隊(duì)，發(fā)現(xiàn)DNA甲基化檢測(cè)4種常見(jiàn)癌癥（肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和肝癌）準(zhǔn)確率達(dá)到95%。此外，甲基化檢測(cè)還能夠準(zhǔn)確識(shí)別97%大腸癌肝轉(zhuǎn)移和94%的大腸癌肺轉(zhuǎn)移病例。（《DNA methylation markers for diagnosis and prognosis of commoncancers》，《PNAS》，在線發(fā)表）
“由于10%的癌癥屬于轉(zhuǎn)移性病變或者來(lái)源不明，所以癌組織的來(lái)源鑒定是選擇有效治療手段的關(guān)鍵。借助DNA甲基化檢測(cè)，有望解決10%的未知，可確定腫瘤來(lái)源。”文章作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校藥理學(xué)教授Michael Karin解釋。
DNA甲基化檢測(cè)可以應(yīng)用于更多不同種類的癌癥診療中。只需要少量的組織就可以完成檢測(cè)。
2018年2月《NATURE REVIEWS CLINICAL ONCOLOGY》發(fā)表了題為“Epigenome-based cancer risk prediction: rationale, opportunities and challenges”的綜述，指出基于表觀遺傳，特別是DNA甲基化的檢測(cè)，能夠滿足腫瘤風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的各項(xiàng)需求，為腫瘤風(fēng)險(xiǎn)篩查和預(yù)防提供了新的機(jī)遇。
文章詳細(xì)羅列了有價(jià)值的甲基化標(biāo)記物。
基于DNA甲基化標(biāo)記預(yù)測(cè)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的研究匯總
（NATURE REVIEWS CLINICAL ONCOLOGY 2018）
表觀遺傳藥物治療結(jié)果令人振奮
DNMTs抑制劑通過(guò)抑制DNMT活性以逆轉(zhuǎn)異常的DNA甲基化。第一個(gè)表型修飾藥物為5-azacytidine及其類似物5-aza-2'-deoxycytidine（5-aza-CdR），經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于白血病前骨髓增生異常綜合征的治療。臨床表明應(yīng)用5-aza-CdR可提高部分IV期小細(xì)胞肺癌患者生存率，但該藥也存在著不可忽視的毒副作用，如特異性不強(qiáng)，不能針對(duì)某一特定抑癌基因進(jìn)行靶向治療；高劑量的5-aza-CdR可能誘發(fā)腫瘤的轉(zhuǎn)移，因此臨床應(yīng)用受到了很大限制。
2017年底，《Cell》發(fā)表了一項(xiàng)新型藥物聯(lián)合治療腫瘤的研究成果。在NSCLC小鼠模型中，聯(lián)合使用DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（DNA methyltransferase inhibitors，DNMTis）聯(lián)合組蛋白去乙?；敢种苿╤istone deacetylase inhibitors，HDACis）實(shí)現(xiàn)了強(qiáng)大的抗腫瘤反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)了腫瘤的免疫入侵，并使T細(xì)胞由耗竭狀態(tài)轉(zhuǎn)為記憶和效應(yīng)T細(xì)胞表型。在突變型NSCLC小鼠模型中，藥物聯(lián)合治療給藥三個(gè)月，抑制了良性肺腺瘤的惡性轉(zhuǎn)化，肺部腫瘤面積減少了60%。和細(xì)胞系結(jié)果一致，癌細(xì)胞增殖被抑制。接受模擬治療（mock treatment）的對(duì)照組小鼠則出現(xiàn)了肉眼可見(jiàn)的肺腺癌。在侵襲性NSCLC小鼠模型中，藥物聯(lián)合療法給藥1個(gè)月，不僅抑制了原發(fā)瘤的快速生長(zhǎng)，而且顯著降低了轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生。
接下來(lái)，研究人員將開(kāi)始在NSCLC患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。讓我們翹首以待好消息。
腫瘤表觀治療靶點(diǎn)，紅色為已經(jīng)在臨床應(yīng)用或正在臨床試驗(yàn)中的靶點(diǎn)（Science 2017）
表觀遺傳藥物聯(lián)合治療研究（Cell 2017）
一座富礦
自生殖細(xì)胞形成開(kāi)始，甲基化就調(diào)控著生命的每一個(gè)進(jìn)程。
精子和卵子形成過(guò)程中，就存在甲基化。而在受精卵最初幾次卵裂中，去甲基化酶大清洗DNA分子上幾乎所有從親代遺傳來(lái)的甲基化標(biāo)志；當(dāng)胚胎植入子宮時(shí)，一種新的甲基化會(huì)快速塑整個(gè)基因組。錯(cuò)誤甲基化模式的建立將引起如Prader-Willi綜合征、Angelman綜合征和脆性x染色體綜合征等。
生命成長(zhǎng)之中，各種異常甲基化又和腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。
還或許隱藏著衰老的生物學(xué)秘密。
DNA甲基化是一座蘊(yùn)藏著無(wú)窮寶藏的富礦，科學(xué)家們正在努力地挖掘，破解基因的秘密，尋找對(duì)抗腫瘤的利刃，希冀變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)的不老傳說(shuō)。
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