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腎在臟腑學(xué)說中占有重要地位。歷代醫(yī)學(xué)家稱“腎為先天之本、生殖之源、水火之宅、陰陽之根”¹。腎藏象學(xué)說亦明確指出 ：腎具有藏精、主水、主納氣、主生殖、主骨等功能²。隨著時間的推移，人們對腎臟的關(guān)注從未停止。2006年起，國際腎臟基金聯(lián)合會創(chuàng)始人Joel Kopple倡導(dǎo)將每年3月份第二個星期四確定為世界腎臟日，旨在提高對腎臟的重視³。

腎臟為什么會如此受重視？源于慢性腎臟?。–KD）對人類健康的威脅。研究顯示，2016年，由CKD造成的死亡人數(shù)高達119萬，比2006年增加了28.8%。此外，CKD全球患病率在11%-13%之間，而且隨著老齡化和糖尿病患病率的增加，將進一步上升⁴。

值得注意的是，糖尿病腎?。―KD）是CKD的重要病因⁵，患者一旦進入大量蛋白尿期，進展為終末期腎臟疾病（ESRD）的速度約為其他腎臟病變的14倍⁶。糖尿病與腎臟疾病且存在相互作用的關(guān)系。

患者血糖升高損害腎臟血管，導(dǎo)致腎功能衰退，早期表現(xiàn)為腎小球高灌注，腎小球肥大，系膜區(qū)擴張，基底膜增厚，晚期表現(xiàn)為腎小球毛細管腔閉塞，腎小球硬化⁷；而腎功能衰退，反過來導(dǎo)致尿素在血液中蓄積，進而使β細胞胰島素分泌功能受損^8,9。

面對如此嚴峻的現(xiàn)狀，目前暫無有效的治療手段應(yīng)對。因此，糖尿病患者在選擇治療方案時，如何兼顧腎臟，對其不產(chǎn)生額外負擔(dān)變的尤為重要。

新型口服降糖藥物鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運協(xié)同蛋白2抑制劑（SGLT2i ）為目前唯一作用于腎臟的降糖藥物，通過抑制負責(zé)約90%葡萄糖重吸收的SGLT2來降低血糖¹⁰。但其經(jīng)腎排糖的獨特機制對腎功能損傷的患者是否有降糖療效？是否增加患者腎臟負擔(dān)？目前，諸多臨床試驗已給出答案。

在合并CKD3a期（eGFR＞45 ml/min/1.73m²）的T2DM患者中開展的DERIVE研究顯示，與安慰劑相比，達格列凈降低HbA1c達0.34%（P<0.001），體重降低1.25?kg（P<0.001），且安全性良好¹¹（eGFR≥60mL/min/1.73m²患者無需調(diào)整達格列凈劑量；eGFR<60mL/min/1.73m²不推薦使用；eGFR<30mL/min/1.73m²禁忌使用）^11,12。

達格列凈不影響血清肌酐、尿素氮及eGFR。

在初治T2DM患者（89%為中國人群）中開展的臨床研究顯示，達格列凈組血清肌酐自基線變化與安慰劑相似（-0.8 μmol/L vs -0.16μmol/L）；尿素氮水平同樣如此（0.59 mmol/L vs0.18 mmol/L）¹³。在腎功能正?；蜉p度受損的T2DM患者中，達格列凈治療后eGFR與安慰劑無差異。早期觀察到eGFR輕微下降為一過性，24周后即可恢復(fù)或高于基線值¹⁴。

圖2 達格列凈治療eGFR自基線變化          

圖3 達格列凈治療UACR隨時間的變化

達格列凈不影響尿蛋白/肌酐比（UACR）。

在合并CKD的T2DM患者中開展的事后分析顯示，達格列凈治療4周UACR較基線顯著下降，且持續(xù)到104周¹⁵。

達格列凈腎臟安全性良好。

納入人數(shù)最多（17,160例）、隨訪時間最長（5年）、基線人群腎功能良好（平均eGFR 85.2mL/min/1.73m²）的DECLARE-TIMI 58研究顯示，與安慰劑相比，達格列凈組腎臟安全性良好¹⁶。

圖4 DECLARE-TIMI 58腎臟復(fù)合終點結(jié)局

綜上所述，達格列凈在腎功能損傷患者中降糖療效顯著，且不增加腎臟負擔(dān)，安全性良好。

SGLT2i對腎臟究竟有著怎樣的作用機制呢？

改善血糖。SGLT2i每天通過腎臟排糖約70-80g，有效抑制腎臟肥大、對白蛋白尿無不良影響^10,17。

改善血壓。長期處于高血壓狀態(tài)，腎血管自身調(diào)節(jié)功能下降，出現(xiàn)腎功能下降和蛋白尿¹⁸。UKPDS研究顯示，降壓可顯著減少蛋白尿¹⁹。在血糖及血壓控制不佳的T2DM患者中，ACEi/ARB使用基礎(chǔ)上，加用達格列凈，患者血壓額外多降3.1mmHg，間接影響腎功能²⁰。

圖5 達格列凈治療收縮壓（SBP）自基線變化

改善體重。肥胖除了對腎臟產(chǎn)生機械壓力導(dǎo)致腎組織局部缺氧外，亦嚴重影響腎臟血流動力學(xué)，包括腎血流量增加，腎小球高濾過和小管鈉潴留增加，導(dǎo)致GFR升高，腎小球體積增大²¹。達格列凈治療12-24周，體重可減輕約2-3kg，減輕腎臟負擔(dān)¹⁹。

改善尿酸水平。體內(nèi)尿酸濾過超出腎小管的重吸收能力，將導(dǎo)致大量尿酸形成結(jié)晶沉積，導(dǎo)致腎小球濾過率下降²²。達格列凈具有適度滲透性利尿和改善尿酸水平的作用，不增加腎臟負擔(dān)^17,23。

圖6 達格列凈治療血清尿酸自基線變化

降低胰島素水平，改善胰島素敏感性。

胰島素可促進腎臟細胞增殖及細胞外基質(zhì)擴增，增加腎臟損傷²³。SGLT2i通過降低血糖水平，增強胰島素刺激的骨骼肌中葡萄糖利用率，同時使胰島素分泌代償性下降，減輕腎臟負擔(dān)¹⁸。

改善腎小球高濾過，阻止腎病起始階段進展。

生理條件下，管-球反饋（TGF）通過調(diào)節(jié)入球小動脈張力維持GFR穩(wěn)定。在高血糖狀態(tài)下，近端腎小管SGLT2介導(dǎo)Na 和葡萄糖重吸收增加，使正常TGF機制受損，導(dǎo)致入球小動脈張力異常和腎臟血流灌注增加。SGLT2i阻斷近端小管Na 和葡萄糖重吸收，調(diào)節(jié)入球小動脈來恢復(fù)TGF，減少腎小球超濾過²⁴。

圖7 SGLT2i改善腎小球高濾過機制

抑制腎內(nèi)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）作用，抑制腎臟損傷。

在DKD的血流動力學(xué)中，RAAS活化導(dǎo)致血管緊張素II的水平增加，使輸出小動脈收縮和超濾過，促進腎臟疾病的進展¹⁶。SGLT2i通過抑制腎臟局部RAAS活性，減輕炎癥反應(yīng)和纖維化，抑制DKD的進展，該作用獨立于降糖之外²⁵。

圖8 SGLT2i與RAAS關(guān)聯(lián)機制

抑制近端小管細胞炎癥標(biāo)志物表達，減輕腎小管糖毒性。

近端小管細胞暴露在高糖環(huán)境，導(dǎo)致促炎細胞因子、生長因子和促纖維化介質(zhì)表達增加，晚期糖基化終末產(chǎn)物和活性氧形成增加，促進DKD的發(fā)生發(fā)展。SGLT2i抑制參與炎癥反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族（NF-κB）及炎癥標(biāo)志物白細胞介素-6（IL-6）表達，減輕細胞的炎癥和纖維化反應(yīng)，不增加腎臟負擔(dān)²⁶。

圖9 SGLT2i對炎癥反應(yīng)信號通路及炎癥因子的影響

減輕腎臟重量，抑制腎小球肥大。

DKD早期結(jié)構(gòu)改變之一為腎臟皮質(zhì)重量增加（皮質(zhì)腎小管肥大和增生）。高糖血癥相關(guān)的腎小管葡萄糖重吸收增加，是腎臟皮質(zhì)增生的主要原因，SGLT2i通過抑制葡萄糖重吸收，減輕腎臟肥大²⁷。

圖10 SGLT2i對腎臟重量和腎小球大小的影響

其他因素。除上述因素外，SGLT2i還可通過改善影響腎臟功能的腎臟缺氧誘導(dǎo)因子及氫鈉反轉(zhuǎn)運蛋白3，對腎臟產(chǎn)生正面影響。期待未來更多的相關(guān)研究，完善SGLT2i對腎臟影響的證據(jù)鏈^16,28。

縱觀近百年歷史，1955年磺脲類在臨床的成功應(yīng)用，打破了胰島素治療的單一模式，開啟了口服降糖藥物治療的新征程²⁹。但隨著對糖尿病發(fā)病機制及患者需求研究的深入，多種口服降糖藥物逐漸暴露出其治療中的弊端，如磺脲類透支β細胞功能，如α-糖苷酶抑制劑延緩，并非減少葡萄糖的吸收，如二甲雙胍禁用于腎功能不全的患者。而新型口服降糖藥物SGLT2i不經(jīng)β細胞而通過腎臟直接排糖實現(xiàn)強效降糖的同時，對患者腎功能無特殊要求，并對其不產(chǎn)生額外負擔(dān)，是糖尿病患者新的福音³⁰。相信未來隨著臨床證據(jù)的不斷深入和完善，將造福更多患者。

古往今來，治水核心大多在于恢復(fù)水資源自身的循環(huán)，以達到健康平衡。今天談到控糖亦是，借助降糖藥物SGLT2i，實現(xiàn)腎臟自身的排糖功能，幫助患者減負，為人生長河清污。