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文章來源：中華糖尿病雜志,2020,12 (02): 69-72

作者：陸婧朱大龍

單位：南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院

摘要

1型糖尿?。═1DM）是由T淋巴細胞介導的胰島β細胞特異性免疫損傷而致胰島素絕對缺乏，進而引起血糖升高。胰島素替代是目前臨床主要的治療方法，雖能控制高血糖，但不能遏制胰島功能進行性衰竭，無法有效阻止糖尿病相關并發(fā)癥的發(fā)生。細胞療法基于T1DM病理生理特征，旨在通過胰島β細胞替代或再生治療保護甚至重建內源性胰島素分泌系統(tǒng)，從而改善疾病進程與預后，是T1DM治療領域備受關注的研究方向。本文將圍繞胰島移植與多能干細胞在T1DM治療中的研究現(xiàn)況及發(fā)展方向進行論述。

1型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus, T1DM）是胰島β細胞特異性免疫損傷致胰島素絕對缺乏的自身免疫性糖尿病。細胞療法基于T1DM病理生理特征，旨在通過胰島β細胞替代或再生治療保護甚至重建內源性胰島素分泌系統(tǒng)，從而改善疾病進程與預后，是T1DM治療領域備受關注的研究方向。筆者將圍繞胰島移植與多能干細胞在T1DM治療中的研究現(xiàn)況及發(fā)展方向進行論述。

一、胰島移植與胰島功能重建

胰島移植通過植入正常胰島細胞增加糖尿病患者體內的胰島素分泌細胞數(shù)量，從而實現(xiàn)胰島功能的重建。早期Edmonton方案中，T1DM受者移植2年后的胰島素脫離率僅14%^[1]。近年，美國臨床胰島移植協(xié)會通過優(yōu)化免疫抑制及抗凝、抗血小板等治療方案，胰島素脫離比例已提升至42%^[2]。部分研究報道的5年胰島素脫離率達50%以上^[1]。重建的內源性胰島功能有益于T1DM血糖平穩(wěn)達標。70%受試者在移植后2年仍維持糖化血紅蛋白達標且無低血糖發(fā)生^[2]。美國糖尿病學會推薦，T1DM經嚴格血糖管理仍反復嚴重低血糖且合并低血糖感知受損者，或腎移植同時或移植后血糖控制不達標者可考慮胰腺或胰島移植治療。目前，該技術在加拿大、英國、法國等國家已納入了醫(yī)療保障范疇。

胰島移植是實現(xiàn)胰島功能重建最具潛力的治療方法，未來需著眼以下問題進一步探索與突破：（1）滿足臨床胰島供給需求：目前大部分研究報道的平均移植胰島數(shù)量大于8 000 IE/kg，亟需發(fā)展新技術解決胰腺供體短缺的現(xiàn)狀，將干細胞誘導分化為胰島素分泌細胞是解決臨床胰島來源頗具前景的研究方向。（2）保護移植胰島的功能：分離后的胰島經歷了多種體內外應激損傷，要有效保存移植胰島的功能、降低無功能的發(fā)生，需在每一個技術環(huán)節(jié)上精益求精，包括優(yōu)化胰島分離純化技術，維持圍手術期的體內代謝穩(wěn)態(tài)，確立最佳移植部位及改進免疫抑制方案。（3）優(yōu)化免疫耐受的誘導策略：安全有效的免疫抑制方案既要有效對抗異體免疫排斥與胰島自身免疫反應，又需盡量減輕對胰島的毒副作用，探索不同免疫抑制劑聯(lián)合方案、研發(fā)新型免疫抑制劑及免疫隔離技術有望為優(yōu)化免疫治療方案提供新思路。

二、多能干細胞誘導分化與胰島功能重建

1．胚胎干細胞（embryonic stem cell，ESC）：

ESC是起源于胚胎內細胞團的原始細胞，可分化為內、中、外三胚層的組織細胞，是胰島β細胞再生治療中最具潛力的種子細胞。2006年，D′Amour等^[3]首次將人ESC在體外分化為胰島素分泌細胞。此后，ESC體外培養(yǎng)方案不斷改良，體外誘導分化效率由7%逐步提高至33%~50%，移植小鼠體內可發(fā)揮與人胰島細胞相近的生物學效應，2周后觀察到葡萄糖依賴的胰島素分泌反應，8~12周后糖尿病小鼠的血糖恢復至正常^[4]。最近，Melton課題組通過細胞再聚集與抗CD49a磁珠篩選兩步富集法，將胰島β樣細胞分離純度進一步提升至80%^[5]。然而，ESC來源β樣細胞與原代人胰島細胞的基因表達譜、微觀結構、胞內鈣離子濃度等仍有差異，需深入探索胰島β樣細胞分化發(fā)育的關鍵調控分子，優(yōu)化不同誘導因子或小分子物質的組合方案，以更精準地調控ESC分化。此外，如何優(yōu)化不同內分泌細胞的組成比例、更好地模擬人胰島解剖生理也是未來研究亟待解決的問題。

另有研究將ESC體外分化至胰腺前體細胞后移植體內，通過體內微環(huán)境促其分化成熟。與ESC來源的β樣細胞相比，胰腺前體細胞的體外分化率高，體內組織耗氧率低、存活率較高，但需經歷較長時間的體內分化發(fā)育過程^[6]。既往研究顯示，胰腺前體細胞移植至小鼠體內后2~3個月分化成胰島樣組織，可有效防治糖尿病的發(fā)生與進展^[7]。然而，移植小鼠中15%~45%并發(fā)了畸胎瘤樣病變。鑒于胰腺前體細胞的免疫原性及潛在致瘤性，美國ViaCyte公司研發(fā)了雙層膜結構的包囊裝置，將人胰島前體細胞包裹后植入皮下（PEC-Encap^TM），從而發(fā)揮免疫隔離作用^[8]。后續(xù)研發(fā)的PEC-Direct^TM在上述裝置的基礎上增加了促植入細胞血管化體系，以期改善移植物血供及提高存活率。目前，PEC-Encap^TM及PEC-Direct^TM均已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于T1DM治療的臨床Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT02239354，NCT03163511），上述研究將為其臨床安全與療效提供重要依據(jù)。

2．誘導性多能干細胞（induced pluripotent stem cell，iPSC）：

iPSC是通過體外重編程已分化的體細胞而獲得的一種類似ESC的多能干細胞，有效解決了ESC來源受限及倫理學爭議問題。近年，小分子化合物化學重組及非整合質粒轉染等技術的應用在一定程度上降低了iPSC成瘤風險^[9]。此外，由于iPSC可源自患者的任何一種組織細胞，其突出優(yōu)勢在于可分化獲得自體胰島β樣細胞，從而減輕移植物的免疫排斥損傷。有研究證實，T1DM患者皮膚成纖維細胞重編程獲得的iPSC具備與健康供者來源iPSC相同的生物學效能，分化形成的胰島β樣細胞移植至小鼠體內，可有效預防胰島損傷及血糖升高^[10]。然而，自體iPSC來源的胰島β樣細胞的免疫原性及成瘤性仍有待長期隨訪研究明確。目前，日本學者已率先將iPSC來源的視網膜色素上皮細胞用于治療黃斑變性的臨床研究，開啟了干細胞庫治療人類疾病的新局面^[11]。

由上可見，利用ESC或iPSC實現(xiàn)胰島再生正展現(xiàn)出廣闊的研發(fā)應用前景，未來研究在不斷提高多能干細胞靶向誘導分化效率的同時，尚需解決以下問題：（1）免疫排斥與自身免疫反應：ESC來源的胰腺前體細胞及胰島β樣細胞均存在不同程度的免疫原性；自體iPSC的分化產物也同樣存在誘發(fā)排異反應風險^[12]，可能與基因重編程所致的遺傳或表觀遺傳變異、自身抗原異常表達有關。此外，胰島β樣細胞移植至T1DM體內后可能再次觸發(fā)胰島特異性免疫損傷?；谌祟惏准毎乖╤uman leukocyte antigen，HLA）配型尋找供體細胞、優(yōu)化免疫耐受誘導方案、改良包囊式免疫隔絕技術有望提供有效解決方法。（2）移植物的遠期安全性：ESC和iPSC體外終末分化產物中混雜的未成熟細胞是移植后致瘤的潛在來源，并且細胞重編程及誘導分化本身也會導致拷貝變異增加。因此，研發(fā)安全穩(wěn)定的重編程及誘導技術、提高終末分化產物純度、完善細胞安全性檢測及評價體系、采用移植物局部隔離等措施，有可能提高多能干細胞治療的安全性。

三、通過多能干細胞改善免疫微環(huán)境修復胰島功能

1．造血干細胞（hematopoietic stem cell，HSC）：

HSC是所有血細胞和免疫細胞的起源，具有極強自我更新能力與多向分化潛能，廣泛應用于血液系統(tǒng)疾病以及自身免疫疾病的臨床治療與研究。本課題組是全球較早開展非清髓自體外周造血干細胞移植治療T1DM的研究中心之一^[13]。2014年，包括本課題組在內的三家研究中心匯總65例T1DM患者、平均48個月的隨訪數(shù)據(jù)，進一步證實自體骨髓造血干細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，AHST）可誘導59%患者實現(xiàn)臨床完全緩解，平均脫離胰島素12個月^[14]。AHST的療效機制主要與誘導機體免疫耐受及修復受損胰島有關，HSC移植后是否能定向分化為胰島β樣細胞尚缺少研究證據(jù)。

HSC是最早應用于T1DM臨床治療的干細胞類型，要進一步實現(xiàn)臨床推廣應用尚須解決以下問題：（1）提高HSC移植安全性：Meta分析顯示其不良反應發(fā)生率達52%，主要累及骨髓、消化道及免疫系統(tǒng)，國外有綠膿假單胞菌敗血癥致死的病例報道^[13]。近期，有研究通過改良非清髓預處理方案，顯著減少了副反應發(fā)生，所有受試者均在移植門診完成治療^[15]。因此，優(yōu)化技術方案、提高安全性是推動其臨床轉化的關鍵。（2）確立適應證人群：既往研究報道提示非清髓自體外周造血干細胞移植的臨床療效存在異質性，年齡、病程、糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis, DKA）病史、基線胰島功能、胰島自身抗體數(shù)目是影響療效的潛在因素^[14]，有待于更多的前瞻性研究為預測療效及規(guī)范臨床應用的適應證提供科學依據(jù)。

2．間充質干細胞（mesenchymal stromal/stem cell，MSC）：

MSC最初由Caplan于1991年從骨髓中分離鑒定并命名。此后，MSC從臍帶、臍血、脂肪、羊水、牙髓等多種組織中被分離，并廣泛地應用于多種疾病的研究與轉化應用。2018年Nature評論文章對MSC的多能干性及其定義精確性提出質疑，指出大部分研究缺乏對MSC分子鑒定的一致性，而不同組織來源的MSC在基因表達和分化潛能等方面存在較大差異^[16]。該篇文章促使學者們重新審視MSC的發(fā)現(xiàn)與研究歷程，思考MSC生物學功能的共性與異質性問題，探索如何細化MSC分類并更精準地用于疾病治療。

既往國內外多項基礎研究采用不同來源的MSC干預非肥胖糖尿病（no obesity diabetes, NOD）小鼠均證實，MSC可預防、延緩甚至逆轉自身免疫性糖尿病的發(fā)生發(fā)展。多數(shù)研究認為MSC在體內不能分化為胰島素分泌細胞，其療效機制主要與MSC的組織歸巢、損傷修復、免疫調節(jié)特性有關^[17]。本課題組研究顯示，骨髓MSC經尾靜脈輸入NOD糖尿病小鼠后，在胰腺中的分布量較高、駐留時間較長，提示MSC可向受損胰島歸巢；免疫學機制研究進一步證實，骨髓MSC顯著增加胰島及外周循環(huán)中的調節(jié)性T細胞數(shù)量，糾正促炎/抗炎細胞因子失衡，從而緩解胰島炎，改善胰島功能及血糖^[18]。

基礎研究進一步推動了臨床轉化，目前Clinical Trials注冊的MSC治療T1DM的臨床試驗近15項。Carlsson等^[19]研究顯示，較之常規(guī)胰島素治療，單次自體骨髓MSC移植可有效保護殘存胰島功能，但兩個治療組的血糖控制及胰島素劑量差異均無統(tǒng)計學意義。Hu等^[20]采用單次異體臍帶MSC移植治療初發(fā)T1DM，移植組的胰島功能較基線增加50%以上，顯著高于胰島素治療組，有3例（20%）停用胰島素。本課題組采用單次異體臍帶MSC移植治療17例酮癥酸中毒起病的T1DM，隨訪2年期間，53%受試者胰島功能較基線增加30%以上，但無受試者脫離胰島素^[21]?；谕诘幕A研究結果，我們增加了移植療程，目前正在開展異體臍帶MSC重復移植治療初發(fā)T1DM的非隨機平行對照研究，初步數(shù)據(jù)分析顯示該療法有助于保護T1DM患者的殘存胰島功能，有2例受者脫離胰島素近1年。

由上可見，臨床研究的療效呈現(xiàn)較大異質性，可能與各中心的受試者人群特征、MSC類型、治療方案等不同有關。因此，未來的研究尚需探討闡明以下問題：（1）基于2006年國際細胞治療協(xié)會關于MSC鑒定標準，探尋新的特征性分子標志物以提高其定義精確性，尤其需要闡明不同組織來源MSC在遺傳學、表觀遺傳學及生物功能方面的異質性；（2）根據(jù)不同組織來源MSC的生物學異質性，深入基礎及臨床前期研究，確定對改善胰島免疫微環(huán)境、促進β細胞再生最適宜的MSC類型；（3）開展高質量規(guī)范化臨床研究，確立MSC治療T1DM的適應證、移植細胞量與途徑、治療頻次等，為推動臨床轉化應用提供科學依據(jù)。

四、細胞療法在未來T1DM精準治療中的應用

一個世紀以前，胰島素的發(fā)現(xiàn)將T1DM由一種快速致死性的不治之癥變?yōu)榱丝煽匦缘穆约膊?。此后，隨著人們對T1DM病程進展的深入認識、生物信息學及醫(yī)藥技術快速發(fā)展，T1DM的治療理念從單純控制高血糖逐步提升至力求血糖平穩(wěn)達標及防治慢性并發(fā)癥。2018年美國糖尿病學會指南確立的T1DM臨床分期方法進一步推動了T1DM的早期篩查、診斷與防治研究。因此，迫切需要建立能靶向T1DM病理生理機制、針對不同個體以及不同病程階段的治療策略。

細胞療法著眼于T1DM發(fā)生進展的兩大核心機制，發(fā)揮胰島β樣細胞替代或者免疫調節(jié)的治療效應，在未來T1DM精準治療中將占有重要的一席之位。胰島移植通過植入人胰島細胞直接實現(xiàn)細胞水平的胰島功能重建，多能干細胞中的ESC與iPSC通過體外誘導分化為胰腺前體細胞或胰島β樣細胞為胰島移植提供重要的細胞來源，HSC與MSC則主要通過誘導免疫耐受及免疫調節(jié)效應為胰島β樣細胞存活提供良好內環(huán)境。不同類型細胞療法的聯(lián)合，或細胞療法與降糖藥物或免疫抑制類藥物的聯(lián)合，可能在療效機制上實現(xiàn)優(yōu)勢互補，從而提高療效、遏制甚至逆轉疾病進程^[22,23,24]。

近10年來，T1DM細胞療法取得了諸多突破性進展和鼓舞人心的成果，為未來T1DM個體化階段化精準治療提供了新思路。需要強調的是，胰島移植目前僅針對少數(shù)T1DM患者有絕對適應證，而干細胞治療技術仍處于臨床研究階段，細胞療法尚不能作為常規(guī)臨床實踐廣泛開展。隨著細胞療法相關技術不斷優(yōu)化，治療安全性與療效逐步提高，臨床循證依據(jù)不斷累積，細胞療法將有望更廣泛地應用于T1DM臨床治療，為廣大患者帶來福音。

來源：中華糖尿病雜志

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