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原文發(fā)表于2020-04-19

一提起維生素D，我們就會(huì)想到它對(duì)于鈣代謝和骨骼的重要性?？墒墙?0年，越來(lái)越多的證據(jù)表明，維生素D調(diào)控系統(tǒng)更原始的作用是調(diào)節(jié)生殖功能。

我們的皮膚在接收到陽(yáng)光的紫外線之后，把膽固醇轉(zhuǎn)化為維生素D3，維生素D3在肝臟被轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的前荷爾蒙25羥維生素D3 [25(OH)D3]。25(OH)D3在嚴(yán)格的內(nèi)分泌調(diào)控下，再被腎臟轉(zhuǎn)化為有生物活性的激素1,25二羥維生素D3 [1,25(OH)₂D3]。

因此我們體內(nèi)前荷爾蒙-25(OH)D3的儲(chǔ)備取決于日照；而日照的多少取決于季節(jié)、氣候和緯度。

為什么一個(gè)調(diào)控鈣代謝的激素與季節(jié)變化有關(guān)系？這是因?yàn)榧竟?jié)對(duì)于動(dòng)物的生殖繁衍非常重要。如果在適合生殖的季節(jié)懷孕，后代出生時(shí)就可能有更豐富的食物來(lái)源，同時(shí)可以避免一些季節(jié)性的流行病和不利的環(huán)境條件，這樣后代的存活幾率就會(huì)增加。

母親在懷孕的過(guò)程中，因胎兒骨骼發(fā)育，對(duì)于鈣的需求大幅增加。由于鈣的代謝與生殖密切相關(guān)，我們就不難理解為什么維生素D在調(diào)節(jié)生殖功能的同時(shí)，對(duì)于鈣的代謝也有調(diào)控作用。

同樣道理，維生素D與免疫系統(tǒng)的關(guān)系也是其對(duì)生殖調(diào)節(jié)作用的延伸。在懷孕的過(guò)程中，母體需要允許基因和自己差別很大的胎兒在體內(nèi)生長(zhǎng)10個(gè)月。要知道，我們的免疫系統(tǒng)非常敏感，有一點(diǎn)點(diǎn)外來(lái)抗原都會(huì)被發(fā)現(xiàn)并清除。

母親和胎兒之所以能夠和平相處，除了有胎盤(pán)分開(kāi)母嬰的血循環(huán)，也得益于維生素D對(duì)免疫的調(diào)節(jié)作用。維生素D和其它機(jī)制一起抑制特異性的細(xì)胞免疫功能，避免母體對(duì)胎兒的免疫排斥，同時(shí)加強(qiáng)非炎癥性的非特異免疫機(jī)制來(lái)保證母嬰的健康。

在物種進(jìn)化和社會(huì)進(jìn)步的過(guò)程中，季節(jié)對(duì)于人類(lèi)生殖的重要性越來(lái)越細(xì)微，乃至經(jīng)常被人們所忽略，實(shí)際上維生素D這個(gè)古老的感受自然光和年周期的反應(yīng)系統(tǒng)仍然對(duì)孕育后代起到重要的調(diào)節(jié)作用。

維生素D與生殖功能

維生素D的受體(相當(dāng)于維生素D的信號(hào)接收器或天線)在男性的睪丸、生殖道以及精子中都有較高的表達(dá)[1]。精子的維生素D受體表達(dá)水平可以預(yù)測(cè)精子的質(zhì)量：高表達(dá)可通過(guò)升高精子內(nèi)的鈣濃度，來(lái)提高精子的游動(dòng)能力。血清25(OH)D的水平也與精子活性相關(guān)。血清25(OH)D不足，可降低男性的精子數(shù)量、質(zhì)量和游動(dòng)能力[2]。

在女性生殖系統(tǒng)中，維生素D受體分布于卵巢，子宮內(nèi)膜和子宮肌層[3]。女性25(OH)D水平低，與諸多不利于生殖的健康問(wèn)題相關(guān)，如低卵巢儲(chǔ)備[4]、輸卵管功能障礙[5]、多囊卵巢[6]、子宮內(nèi)膜異位[7]、和子宮肌瘤[8]。維生素D的抗增生和抗炎作用可預(yù)防和緩解子宮內(nèi)膜異位[3]。

更有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D在懷孕過(guò)程中，與孕酮相互促進(jìn)，協(xié)同合作。在孕酮釋放之后不久，如果受孕成功了，1,25(OH)₂D的轉(zhuǎn)化量升高，幫助子宮內(nèi)膜為受精卵著床以及整個(gè)孕程做準(zhǔn)備；同時(shí)誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞向Th2分化，減弱細(xì)胞免疫和炎癥，增強(qiáng)抗體免疫功能[9]。

維生素D并不是越多越好，對(duì)于人工授精的研究結(jié)果表明，卵泡液中維生素D水平過(guò)高會(huì)導(dǎo)致胚胎質(zhì)量下降以及受精率的下降；血清維生素D太高(>125nmol/L)也會(huì)導(dǎo)致男性的精子數(shù)下降，異常精子數(shù)增加[10]。

因此對(duì)于生殖功能的調(diào)節(jié)，維生素D的水平有一個(gè)最佳區(qū)間；這可能剛好對(duì)應(yīng)3-4月的動(dòng)物發(fā)情期：寒冬和盛夏都不是最佳的受孕時(shí)間。秋季也有一個(gè)理想的日照和維生素D窗口，但是多數(shù)動(dòng)物只在春天發(fā)情，這說(shuō)明還有其它機(jī)制共同調(diào)節(jié)生殖過(guò)程。

維生素D在母嬰健康的多個(gè)環(huán)節(jié)都起到重要的作用。充足的維生素D可以降低先兆子癇、妊娠糖尿病、早產(chǎn)、剖腹產(chǎn)、習(xí)慣性流產(chǎn)以及產(chǎn)后抑郁的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于后代，健康的維生素D水平可以減少新生兒死亡、低出生體重、呼吸道感染、佝僂癥、濕疹、哮喘、免疫低下和兒童自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)[11][12]。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，≤2000iu/天的維生素D補(bǔ)劑，可以降低新生兒死亡和低出生體重的幾率[13]。

維生素D與免疫功能

分娩后，母體的細(xì)胞免疫不再受抑制，細(xì)胞免疫活動(dòng)忽然增強(qiáng)，這給自身免疫疾病提供了一個(gè)高發(fā)的窗口。這類(lèi)疾病包括，甲狀腺疾病[14]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[15]、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[16]、克羅恩氏病[17]等等，這些疾病的風(fēng)險(xiǎn)隨25(OH)D的儲(chǔ)備充足而降低。因此我們不難理解，為什么自身免疫疾病更多發(fā)生于高緯度、陽(yáng)光不充足的國(guó)家[18]。

人體的非特異和特異性免疫細(xì)胞都表達(dá)維生素D的受體，并且對(duì)維生素D的濃度變化作出反應(yīng)。當(dāng)維生素D濃度增加，非特異免疫加強(qiáng)，抗菌肽LL-37的表達(dá)增加；同時(shí)與特異性免疫相關(guān)的輔助T細(xì)胞Th1和Th17被抑制，與免疫耐受相關(guān)的Th2和Treg得到加強(qiáng)[19][20]。

對(duì)于無(wú)癥狀克羅恩氏癥患者，連續(xù)3個(gè)月每天服用1200-2000iu的維生素D，可顯著緩解腸漏，減少血液炎癥因子CRP，降低復(fù)發(fā)率，同時(shí)提高生活質(zhì)量[21][22]。

維生素D也可以減輕另一類(lèi)腸漏病-過(guò)敏的癥狀。過(guò)敏是免疫系統(tǒng)對(duì)于外來(lái)物過(guò)度敏感導(dǎo)致的身體不適，嚴(yán)重時(shí)可能引起休克和死亡。大量研究發(fā)現(xiàn)，較高的25(OH)D水平可以降低過(guò)敏性鼻炎[23]和重度哮喘的風(fēng)險(xiǎn)[24]。

維生素D對(duì)免疫的調(diào)節(jié)作用還體現(xiàn)在抗癌的方面。生態(tài)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，日照與15種癌癥的死亡率負(fù)相關(guān)[25]。隨機(jī)對(duì)照研究也證實(shí)，維生素D補(bǔ)劑雖然不影響癌癥的發(fā)病率，但可顯著降低癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)[26]。

維生素D與骨骼肌肉

大量研究表明，保持健康的血清25(OH)D水平可以降低骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

澳大利亞對(duì)于社區(qū)老人的研究發(fā)現(xiàn)，25(OH)D血濃度低于32nmol/L的人，比在60~72nmol/L區(qū)間的人，骨折風(fēng)險(xiǎn)提高2.5倍[27]。這種趨勢(shì)被薈萃研究所證實(shí)[28]。

可是一些薈萃分析發(fā)現(xiàn)，服用維生素D補(bǔ)劑與骨折率和摔跤風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)[29][30]。

其中的原因有可能是：很多介入研究使用較低(400-800iu/天)的劑量。因?yàn)榫S生素D的吸收與膳食脂肪含量有很大關(guān)系，所以人與人之間可能因脂肪攝入的多少，存在較大的吸收率差別。這種差別伴隨較低的服用劑量，或許不足以顯著改變血清維生素D的水平。除此以外，骨折是一個(gè)多因素的結(jié)果，維生素D以外的因素，也可能起到重要的作用。

我們的肌肉細(xì)胞也含有維生素D受體，而且受體的數(shù)量隨年齡增加而減少[31]。研究發(fā)現(xiàn)，老年人的運(yùn)動(dòng)功能，隨著維生素D水平的降低而減弱[32]。相反薈萃研究表明，補(bǔ)充維生素D，可以改善老人的步態(tài)，縮短測(cè)試動(dòng)作完成的時(shí)間[33]。

對(duì)于運(yùn)動(dòng)員，薈萃研究發(fā)現(xiàn)，維生素D補(bǔ)劑雖然對(duì)于整體肌肉力量、爆發(fā)力和上肢力量無(wú)影響，但是對(duì)下肢力量有改善，尤其對(duì)室內(nèi)訓(xùn)練的運(yùn)動(dòng)員更顯著[34]。

維生素D的其它功能

研究發(fā)現(xiàn)，把維生素D水平從54加倍到110nmol/L，全因死亡率下降20%，預(yù)期壽命增加兩歲[35]。

一項(xiàng)定量的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)比25(OH)D >75 nmol/L的人群，25(OH)D <22.5 nmol/L的人群，全因死亡率顯著升高，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加90%[36]。

學(xué)術(shù)界流行的觀念是，維生素D對(duì)很多人體系統(tǒng)都有重要的調(diào)節(jié)作用。但是并非所有想法都會(huì)得到科學(xué)數(shù)據(jù)，尤其是介入研究結(jié)果的證實(shí)。心血管疾病就是其中之一。

2019年發(fā)表的一項(xiàng)涉及2.6萬(wàn)人，隨訪5年的隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)每天補(bǔ)充2000iu的維生素D3，不能降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[37]。這一點(diǎn)被同年發(fā)表的薈萃分析所證實(shí)[38]。

2017年，一項(xiàng)關(guān)于維生素D薈萃分析的系統(tǒng)綜述，整合了35篇薈萃分析的結(jié)果，確認(rèn)了每天補(bǔ)充10~20微克(400~800iu)維生素d可以降低中老年人的全因死亡率和癌癥死亡率，同時(shí)，維生素D補(bǔ)劑對(duì)于預(yù)防上呼吸道感染和哮喘的加重有顯著效果。但是現(xiàn)有證據(jù)不能確認(rèn)維生素D補(bǔ)劑對(duì)心血管系統(tǒng)等其它非骨骼、非生殖系統(tǒng)有益處[39]。

如何補(bǔ)充維生素D？

最好的方式是曬太陽(yáng)。真菌在被紫外線照射后會(huì)產(chǎn)生維生素D2，因此食用菌是維生素D的另一個(gè)重要來(lái)源。有趣的是，菌菇只有在陰涼潮濕的環(huán)境才生長(zhǎng)，尤其是陰雨天。在沒(méi)有太陽(yáng)可曬時(shí)，大自然給我們提供了菌菇，作為補(bǔ)充維生素D的一個(gè)選項(xiàng)。

鑒于很多人沒(méi)有機(jī)會(huì)每天曬太陽(yáng)，而且氣候不一定允許我們每天曬，同時(shí)可靠的含維生素D的真菌來(lái)源也不一定隨時(shí)存在，為了保持健康的維生素D水平，有時(shí)服用補(bǔ)劑是不得已的輔助手段。

那么每天要補(bǔ)充多少維生素D才夠呢？我們先看看什么是理想的血清維生素D水平。

傳統(tǒng)的西非部落人群，著裝較少，多半時(shí)間在戶外，同時(shí)盡量避免陽(yáng)光直射，他們的平均血清25(OH)D是115nmol/L[40]。

一項(xiàng)針對(duì)北歐人的研究發(fā)現(xiàn)，在25(OH)D的水平低于75nmol/L時(shí)，36%的髂嵴骨樣本表面有未鈣化的缺陷[41]。

美國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)建議，可預(yù)防骨折的血清25(OH)D濃度為75nmol/L (30ng/ml) 以上[42]。因此，我們需要把目標(biāo)血清25(OH)D定在至少75nmol/L以上。而當(dāng)今超過(guò)八成普通人的血清維生素D水平都沒(méi)有達(dá)到這個(gè)數(shù)值[43]。

那么每天應(yīng)該補(bǔ)充多少呢？研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)11周每天1000iu可以使25(OH)D的水平達(dá)到75-90nmol/L，不再升高[41]；而每天5000iu，可以使70%受試者的25(OH)D的水平，在24周內(nèi)達(dá)到100-150nmol/L[44]。所以對(duì)于沒(méi)機(jī)會(huì)曬太陽(yáng)的普通人來(lái)說(shuō)，每天1000-5000iu是比較理想的區(qū)間。

因?yàn)榫S生素D的吸收率因脂肪攝入不同而有很大的差別[45]，遵循低脂飲食的人可能需要攝入較大劑量才能達(dá)到身體需求。

另外一個(gè)問(wèn)題是，維生素D2和D3，哪一個(gè)效果更好？

首先，維生素D2來(lái)自真菌；維生素D3一般來(lái)自羊毛，如果標(biāo)識(shí)“純素D3”，則來(lái)自微生物發(fā)酵。這兩種不同來(lái)源的維生素D在體內(nèi)遵循同一個(gè)活化途徑，最終的活性激素分別為1,25(OH)₂D2和1,25(OH)₂D3。

從臨床效果來(lái)看，只要血清濃度達(dá)到健康范圍，二者的長(zhǎng)期臨床效果沒(méi)有差別[41]。但是維生素D2的排出速度比D3快一倍，因此在基礎(chǔ)維生素D水平較低時(shí)，D3比D2能更快升高25(OH)D[46]。

需要強(qiáng)調(diào)的是，最天然的方法(曬太陽(yáng))是比服用補(bǔ)劑更好、更安全、更全面的補(bǔ)充方法。適度的日曬不僅僅幫助皮膚合成維生素D，也可以生成一氧化氮等有利于健康的活性物質(zhì)[47]。

維生素D系統(tǒng)是一個(gè)古老的感受季節(jié)變化的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，對(duì)人體多方面都有重要的調(diào)節(jié)作用。因此每天適量的日曬是健康生活方式中不可或缺的一部分。

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維生素D的單位換算：

血清維生素D：30ng/ml=75nmol/L

維生素D補(bǔ)劑：400iu(國(guó)際單位)=10微克

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