【摘要] 靜脈血栓栓塞性疾病是產褥期婦女嚴重并發(fā)癥之一。靜脈血栓栓塞性疾病包括深靜脈血栓形成及肺栓塞兩種。由于該病有潛在致死性，因此早期診斷和規(guī)范治療是改善孕產婦妊娠結局的關鍵。現(xiàn)就產褥期靜脈血栓栓塞性疾病的形成機制、診斷及治療作一闡述。
【關鍵詞] 產褥期疾?。?靜脈血栓栓塞； 治療
妊娠期及產褥期，由于特殊的生理變化和血流動力學改變，靜脈血栓栓塞性疾?。╲enous thromboembolic disease, VTE）的發(fā)病率較非妊娠期大約高6倍。在西方國家中VTE占孕產婦死亡原因的10%左右。VTE相關的流行病學資料主要統(tǒng)計了有臨床癥狀的患者，而忽略了無癥狀患者，因此，其真實發(fā)病率、流行病學特點和病死率難以準確評估。國外多項研究顯示，妊娠合并深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis, DVT）的發(fā)生率為0.05%~0.20%，國內研究數(shù)據顯示為0.072%。妊娠合并DVT中大約1/3發(fā)生于產后，43％～60％肺栓塞也發(fā)生在產后。
一、妊娠合并VTE的發(fā)病機制
（一）妊娠期及產褥期血流動力學與凝血系統(tǒng)改變
妊娠期血容量增加20%～100%, 同時靜脈血管擴張、張力降低, 使血流緩慢。纖維蛋白原的增高，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ增加，纖維蛋白溶解活性降低，游離蛋白S水平降低及獲得性抗蛋白C活性增強，使孕婦血液處于高凝狀態(tài)，子宮肌層、胎盤蛻膜等均含有豐富的凝血活酶，分娩時胎盤剝離、產傷及手術創(chuàng)傷，均可使凝血活酶大量釋放，誘發(fā)外源性凝血。同時產褥期婦女長時間臥床、活動少及增大的子宮壓迫等原因影響下肢靜脈回流，使產褥期婦女發(fā)生下肢DVT的幾率比非妊娠婦女增高。
（二）妊娠期抗凝系統(tǒng)生理性變化
抗凝系統(tǒng)包括纖溶系統(tǒng)、蛋白S、蛋白C和抗血栓素Ⅲ。為產后快速凝血止血，從妊娠中期開始幾乎所有凝血因子均有不同程度增加，至分娩時達到高峰。凝血因子Ⅶ水平可超過正常值的10倍，纖維蛋白原在分娩時達到4～8 g/L, 凝血因子Ⅷ的水平為正常的1.0～1.3倍。同時，妊娠期某些抗凝血成分，如蛋白S和蛋白C的活性有所降低，其中蛋白S活性可降低50%～70%。隨著孕周的增加，在纖溶酶原激活劑增加的同時，纖溶酶原激活物抑制劑Ⅰ型和Ⅱ型亦明顯增加，致纖溶作用降低，導致高凝狀態(tài)加重。妊娠期抗凝系統(tǒng)上述變化導致孕婦血液處于一種生理性高凝狀態(tài)。
（三）遺傳性血栓形成傾向
遺傳性血栓形成傾向是導致孕產婦血栓栓塞及不良妊娠結局發(fā)生增多的主要原因之一。其不良妊娠結局有復發(fā)性流產、妊娠中晚期胎兒死亡、死產、早產、嚴重的胎兒發(fā)育受限、嚴重的子癇前期、胎盤早剝、胎盤梗死等。遺傳性血栓形成傾向是發(fā)生于一組常染色體顯性遺傳患者，包括抗血栓素Ⅲ缺陷癥、凝血因子V基因Leiden 突變、遺傳性蛋白C和蛋白S缺陷癥、活化蛋白C輔助因子-Ⅱ缺陷癥、凝血酶原基因G20210A突變、異常纖維蛋白原血癥、家族性富含組氨酸糖蛋白增多癥、抗磷脂綜合征、遺傳性高同型半胱氨酸血癥等。
（四）獲得性血栓形成傾向
高齡孕產婦(年齡＞35歲)、肥胖、吸煙、多產、產后出血使用止血藥及輸血、妊娠期高血壓疾病、圍產期心肌病、過度增大的子宮(羊水過多、合并子宮肌瘤)、剖宮產(尤其是急診剖宮產)、長期制動，心功能不全及下肢靜脈曲張等均為潛在的危險因素。目前孕產婦發(fā)生VTE被認為是一個多病因性疾病，可能是上述危險因素綜合相互作用的結果。
二、孕產婦合并VTE的診斷
（一）臨床癥狀
產褥期VTE多在產后l～2周發(fā)病，最遲可達6周。DVT常見臨床癥狀為肢體腫痛、活動受限、淺靜脈擴張，有時伴有發(fā)熱和肢體顏色的改變，以左下肢為主。而孕婦下肢生理性腫脹多發(fā)生在妊娠第6～9個月，在妊娠期間較常見，產科醫(yī)師應高度警惕妊娠期及產褥期婦女單側肢體（尤其是左下肢和腹股溝區(qū)）的水腫、疼痛等癥狀，及時進行客觀的影像學檢查以排除或明確VTE的診斷。DVT引起的肺栓塞多表現(xiàn)為呼吸困難、胸痛、束胸感、咳嗽等。
（二）D-二聚體檢測
纖溶酶對纖維蛋白的降解產生多種復合物，其中D-二聚體是纖維蛋白被纖溶酶降解的特異性標志物，故血漿D-二聚體水平檢測是反映機體新鮮血栓形成或纖溶系統(tǒng)亢進的指標。孕婦血漿D-二聚體水平隨著妊娠的進展?jié)u增加，孕13～20周期間，25%的孕婦血漿D-二聚體>0.5 mg/L，孕36周后幾乎均>0.5 mg/L，產后可達正常的1～10倍，故妊娠期血漿D-二聚體水平檢測的假陽性率較高，但其陰性預測值較高。血漿D-二聚體>0.5 mg/L結合靜脈彩色多普勒超聲檢查有助于正確診斷，其含量＜0.5 mg/L可基本排除急性肺栓塞和DVT，對非孕人群的DVT診斷也有一定價值。故臨床上將D-二聚體檢測作為DVT與肺栓塞篩查指標。但D-二聚體水平檢測正常也不能完全排除VTE。因此，不能將其單獨用于診斷或排除妊娠合并VTE。
（三）超聲檢查
目前彩色多普勒超聲血流圖像基本取代了靜脈造影，成為DVT可疑病例首選的檢查方法?？梢园l(fā)現(xiàn)95％以上的近端下肢靜脈內的血栓，但對孤立的腓靜脈及髂靜脈血栓檢查陽性率較低。常采用壓迫超聲(compression ultrasonography, CUS)檢查, 檢查時壓迫近端靜脈至三分叉處，若看到明確的股靜脈或腘靜脈異常時可確診。若未檢測到DVT異常，不能排除小腿段血栓形成可能，需1～2 d 后復查；若仍未發(fā)現(xiàn)異常，1周后再次復查，以排除小腿段血栓向上蔓延的可能。壓迫超聲檢查檢測近心端DVT的敏感度為93%，特異度99%，但對遠心端特別是小腿段DVT診斷準確率較差。
經食道超聲心動圖直接顯示較大肺動脈栓塞的敏感度及特異度分別為80％和100％，彩色多普勒超聲心動圖表現(xiàn)正常，不能確定或排除肺栓塞的診斷。由于75％ ～90％肺動脈血栓來自盆部與下肢的DVT，因此，當懷疑肺動脈栓塞時應常規(guī)進行盆腔與下肢靜脈彩色多普勒超聲檢查。
（四）磁共振檢查
磁共振（magnetic resonance imaging, MRI）在DVT 和肺栓塞診斷中的作用受到越來越多的關注。MRI具有無創(chuàng)、靈敏度和特異度高、操作簡便、無輻射，以及可較準確診斷近端和遠端靜脈，特別是小腿段靜脈血栓的優(yōu)點。MRI對膝蓋以上DVT 的敏感度為 97%～100%，小腿段DVT為87%。MRI 能識別潛在新舊血栓，將來有可能為制定溶栓方案提供依據。
MRI平掃僅可顯示肺動脈主干及肺段動脈的血栓，但受呼吸和心臟搏動影響，圖像偽影較多，對于大多數(shù)肺栓塞患者難以達到滿意的顯示效果。如果將MRI肺動脈造影、肺動脈造影、核素肺通氣/灌注掃描3種檢查聯(lián)合使用，可一次性完成肺血管形態(tài)學和肺功能檢查，將是評估肺栓塞的一種有前途和應用潛力的方法。
（五）血管造影檢查
下肢靜脈造影是診斷DVT的“金標準”，可顯示靜脈堵塞的部位、范圍、程度及側支循環(huán)和靜脈功能狀態(tài)，其診斷敏感度和特異度均接近100%。肺動脈造影是診斷肺栓塞的金標準，但其為一種有創(chuàng)性檢查，價格昂貴，衰弱患者難以耐受，腎功能減退者禁用，且由于可產生輻射，其在妊娠期的應用受到嚴格限制，如必須應用該檢查時，檢查者應對孕婦腹部采取防護措施。
（六）診斷肺栓塞的其他方法
懷疑肺栓塞時，除進行上述介紹的血漿D-二聚體測定、超聲心動圖、MRI檢查外，根據需要可加做診斷性影像學檢查。胸部X線平片檢查目的是排除其他原因引起的呼吸困難和胸痛，并指導進一步的診斷性檢查。核素肺通氣/灌注掃描是診斷肺動脈栓塞的重要方法，若結果正常可排除肺動脈血栓，但灌注缺損為非特異性表現(xiàn)，只有1/3是肺栓塞。CT肺動脈造影有助于發(fā)現(xiàn)心內血栓和評估肺動脈栓塞的嚴重程度，右心室舒張期短軸最大橫徑與左心室舒張期短軸最大橫徑比值＞1.4，室間隔左移，與肺栓塞的臨床嚴重程度明顯相關。
三、產褥期靜脈血栓栓塞性疾病的處理
（一）一般處理
患者DVT的急性期需臥床休息1~2周，減輕局部疼痛，促使炎癥反應消退。避免用力排便以防血栓脫落導致肺栓塞。患肢抬高需高于心臟水平，膝關節(jié)置于稍屈曲位。
（二） 抗凝治療
正確的使用抗凝劑可降低血栓栓塞發(fā)病率和后遺癥的發(fā)生率，防止已形成的血栓繼續(xù)滋長和預防新血栓的形成。
1. 抗凝治療的適應證：既往發(fā)生過2次或以上DVT的妊娠婦女，高危血栓形成患者，無論是否有靜脈血栓栓塞病史，都應接受預防性治療；既往只發(fā)生過1次靜脈血栓栓塞且低危血栓形成傾向的婦女，長期臥床且合并高危因素的患者和肥胖患者（體重指數(shù)>40）。
2. 抗凝藥物：孕產婦合并血栓形成的管理仍是臨床醫(yī)師面臨的一大挑戰(zhàn)。目前用于孕產婦靜脈血栓栓塞的預防和治療藥物包括：（1）華法林：為香豆素類衍生物。妊娠期前3個月使用該藥物可導致自發(fā)性流產和胚胎病，包括精神發(fā)育遲緩，視神經萎縮，小眼畸形，白內障，腹側中線發(fā)育不良，鼻發(fā)育不全，斑點狀的骨骼和骨骺，以及中樞神經系統(tǒng)病變，其發(fā)生率為4% ～5％。有研究顯示置換人工心瓣膜的孕婦在孕期使用華法林，其胎兒畸形發(fā)生率高達29%；其次，不管孕期任何階段使用華法林，均可能引起胎兒中樞神經系統(tǒng)發(fā)育異常。華法林易通過胎盤而導致胎兒抗凝功能增強，使胎兒顱內出血風險增高，故華法林在妊娠期間慎用。但華法林極少會分泌入乳汁，因此認為其在產褥期及哺乳期使用相對安全。（2）肝素：半衰期短，必須通過皮下注射或連續(xù)輸注。肝素皮下注射僅14%～20% 被吸收，抗Xa因子作用僅持續(xù)0.68 h；目前的治療指南推薦每12 h皮下注射肝素，常規(guī)給予5 000 U的較低劑量，使患者血漿抗Xa因子介于0.1～0.3 U/ml，或使其活化部分凝血酶時間達到正常范圍。在使用肝素抗凝時，需反復監(jiān)測凝血功能并個體化調整用藥劑量。雖然肝素的作用可通過硫酸魚精蛋白逆轉，但它仍可引起出血并發(fā)癥（其發(fā)生機制可能是通過對Ⅱa因子作用從而抑制了凝血酶原活性）；其次，使用肝素另一并發(fā)癥可導致血小板減少，雖然較少見，但仍然是一個值得擔心的問題，約有5%的患者使用后會發(fā)生血小板減少癥。另外，據報道肝素的長期使用可能導致骨質疏松癥的發(fā)生，如需要長期使用肝素抗凝的婦女需關注這一問題。通過美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)的分級，肝素劃分為妊娠C類藥物。因其不通過胎盤，對胎兒無不良影響，故在孕期間使用相對安全。同時肝素不通過乳汁分泌，故適用于哺乳期產婦。（3）低分子量肝素：近年來已成為治療妊娠期和產褥期DVT的首選藥物?？赏ㄟ^皮下注射低分子量肝素預防或治療靜脈血栓栓塞，特性優(yōu)于普通肝素，包括擁有更好的生物利用度、更長的血漿半衰期（3～5 h）、更持久的抗Xa因子的作用（24 h）、對藥代動力學和藥效學更具可預測性，低分子量肝素皮下注射生物有效性達80%～100%，就并發(fā)癥來說，相對于使用肝素，低分子量肝素并發(fā)出血較少，骨質疏松及血小板減少癥的發(fā)生率低。低分子量肝素在FDA的分級中被劃分為妊娠B類藥物。因其不通過胎盤和不分泌入乳汁，故孕產婦使用相對安全。（4）Xa因子抑制劑：是一類相對較新的抗凝血劑?；沁_肝素為此類藥物中的一線用藥，目前主要用于大部分手術、整形外科手術及急性VTE防治，已獲得FDA的認證?；沁_肝素被標識為妊娠B類藥物。雖然磺達肝素可分泌入乳汁，但動物試驗表明其對胎兒及生育力均無影響。然而磺達肝素在孕期的使用尚缺少足夠的臨床數(shù)據支持，故對于孕產婦VTE的防治有待進一步研究。（5）凝血酶原抑制劑：在美國已獲批準用于臨床，包括來匹盧定、比伐盧定、阿戈托班，均由FDA認定為妊娠B類藥物。動物實驗研究尚無證據顯示其對生育能力或胎兒有不良作用。然而，有確切研究表明來匹盧定可能過胎盤；阿戈托班能通過動物乳汁分泌。目前對孕期及產后使用凝血酶原抑制劑尚缺乏臨床研究數(shù)據，需進一步研究。
3. 產褥期的抗凝治療：患者如在產前就需要充分的抗凝治療，通常在產后也需要規(guī)范的抗凝治療。如先前治療中使用了華法林，產后仍可考慮使用該藥物，因為該藥在哺乳期間使用是安全的。產婦如需更改為華法林治療，通常先予以低分子量肝素或普通肝素治療，然后過渡到使用華法林，產后使用華法林的初始劑量應該不超過5 mg或者是孕前使用的劑量。
在孕期使用普通肝素或者低分子量肝素的患者，在產后繼續(xù)使用時需要核對體重，因為產前、產后體重變化明顯，通常產后所需普通肝素或低分子量肝素的劑量更低。而對于某些需用低分子量肝素抗凝治療的患者，如凝血原酶基因突變（G20210A）患者，在產后通常要使用低分子量肝素6~8周方可停藥。對于這類患者同樣可使用華法林。當每日給予低分子量肝素一次，血漿抗Xa因子峰值通常在第3次使用低分子量肝素后的3~4 h出現(xiàn)。檢測其峰值水平的意義在于，如其峰值水平在0.2~0.4 IU/ml，其主要是起預防血栓形成；而如其峰值水平在0.5～1.0 IU/ml，則被認為具有抗凝作用。
既往有VTE病史的患者，使用低分子量肝素或普通肝素的時間應持續(xù)至產后6～8周。對于既往沒有發(fā)生過VTE或新發(fā)的VTE的患者，如需預防血栓形成，也需要使用同樣劑量的普通肝素或低分子量肝素至產后6~8周。然而這一觀點尚存爭議，因部分研究者建議對于這類產婦在產褥期可期待，而不使用抗凝藥物。然而大多數(shù)學者認為，就算既往無VTE病史的產婦，如有血栓形成傾向，在剖宮產術后或者產后也應該預防性用藥6周，使用藥物主要以普通肝素或低分子量肝素為主。如產后有新近發(fā)生的VTE，通常使用華法林，推薦使用時間為持續(xù)到產后3～6個月。對于患有特殊疾病的產婦來說則需要終身服用華法林抗凝，包括抗血栓素Ⅲ缺陷癥、有動脈血栓形成病史、有2次或者更多新發(fā)血栓患者、抗磷脂綜合征的婦女。
（三）溶栓治療
目前的研究資料顯示，妊娠合并VTE患者不宜常規(guī)進行溶栓治療。臨床常用的溶栓藥物如鏈激酶、尿激酶、rt-PA 等有致畸作用，其中鏈激酶已被證明不通過胎盤, 但溶栓可引起生殖道出血, 其發(fā)生率約為8%，且較嚴重。當孕婦發(fā)生致命性大面積肺動脈栓塞時，對靜脈注射肝素無效的情況下可以考慮應用。溶栓治療DVT或并發(fā)肺動脈栓塞在發(fā)病1周內的患者可應用纖維蛋白溶解劑包括鏈激酶及尿激酶治療。妊娠期溶栓治療的經驗有限，但使用這些藥物有可能挽救大面積肺動脈栓塞和嚴重血流動力學功能受損患者的生命。此外，中分子量或低分子量右旋糖酐靜脈滴注，是治療急性DVT的輔助藥物，現(xiàn)已被廣泛應用。療程為10～14 d，可與肝素或尿激酶同時應用。
（四）下腔靜脈濾器置入
下腔靜脈濾器置入是預防致命性肺栓塞的一種有效方法。目前，多主張放置可回收或臨時性下腔靜脈濾器。目前公認的置入下腔靜脈濾器的絕對指征是：存在抗凝禁忌、抗凝失敗、抗凝過程中反復發(fā)生肺動脈栓塞。下腔靜脈濾器置入術可選擇頸靜脈或股靜脈路徑，術后常見并發(fā)癥有穿刺點出血或局部血腫形成、濾器移位或者變形、濾器內血栓形成或捕獲血栓后合并下腔靜脈阻塞綜合征等，因此，術后穿刺部位應加壓包扎并密切觀察有無出血、有無雙下肢突發(fā)粗腫等下腔靜脈阻塞的表現(xiàn)。
四、產褥期深靜脈血栓栓塞性疾病的預防
產后如病情允許，特別是剖宮產術后，建議抬高患肢20~30度，鼓勵產婦早期進行雙下肢被動或主動運動，麻醉消失后，在床上多活動，多翻身。拔除導尿管后，病情允許時早期下床活動，可增加血液循環(huán)，促進子宮復舊，排出惡露，防止血栓形成；如因合并癥不宜下地活動者(心臟病等)，應勤翻身并按摩下肢，促進靜脈回流。分娩后，根據病情，鼓勵產婦多飲水，多吃蔬菜、 水果及清淡、低脂易消化的湯類飲食，既可保持大便通暢，又可促進乳汁分泌，稀釋血液，預防血液黏稠。有獲得性易栓癥引起的DVT病史的孕婦，如果產前無復發(fā)風險，可予密切關注，不需預防性藥物抗凝。對于有遺傳性血栓形成傾向的孕婦, 不論有無發(fā)病史, 推薦妊娠期及產褥期全程采用預防性抗凝治療。
總之，低分子量肝素抗凝治療妊娠合并VTE是安全有效的，妊娠合并VTE并非終止妊娠的指征，不需要常規(guī)使用溶栓治療。應嚴格掌握使用下腔靜脈濾器的指征，必要時行可回收下腔靜脈濾器置入術以預防致命性肺動脈栓塞的發(fā)生。雖然對于非孕人群的靜脈血栓性疾病的治療方案較成熟，然而對于孕產婦這一特殊人群的治療尚需進一步研究。治療應遵循個體化原則，對于不同時期的患者（孕期、分娩期、產褥期），其治療方案需不斷調整、完善和總結。
來源：產科急救在線
