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【藥物基因組】降脂用藥---阿托伐他汀
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2022.08.28 北京

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提供分子遺傳學(xué)全技術(shù)平臺解決方案
康旭

每個(gè)人都存在遺傳基因分型上的差異,通過藥物基因檢測,可根據(jù)個(gè)人的遺傳信息和生理特征,提前精準(zhǔn)預(yù)判該藥對個(gè)體的作用效果,從而確定哪些藥物更適合,哪些藥物不能使用,幫助臨床選擇合適的藥物品種和用藥劑量,達(dá)到高效低毒的效果,制定“一人一藥一量”的個(gè)體化用藥方案,并改善預(yù)后和節(jié)約醫(yī)療成本。

?長期甚至終身接受某種藥物治療者(如心血管藥物、精神病藥物、 消化道藥物、腎病系統(tǒng)用藥、抗病毒藥物、激素類藥物);

?使用某種藥物效果不理想,病情控制不穩(wěn)定者;

?有過嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)史或家族成員中有過藥物不良反應(yīng)者;

?同時(shí)接受多種藥物治療者;

?某些特殊人群(肝腎功能不全者,老年人及孕婦,兒童等);

?重視安全用藥者。

先檢測,再用藥,預(yù)測藥物療效,減少不良風(fēng)險(xiǎn),一次檢測,終生獲益!


阿托伐他汀概述

阿托伐他?。ˋtorvastatin)通常是指阿托伐他汀鈣片,又名立普妥,是甲基羥戊二酰輔酶還原酶抑制劑,阿托伐他汀在進(jìn)入患者機(jī)體后,通過對內(nèi)源性膽固醇的合成產(chǎn)生抑制作用,發(fā)揮穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊、降低β型鈉尿肽水平、降低血脂指標(biāo)的效果。同時(shí)阿托伐他汀還具有促進(jìn)三酰甘油代謝的作用,阿托伐他汀通過口服給藥后,進(jìn)入機(jī)體后可在較短的時(shí)間內(nèi)迅速起效,在用藥1-2 h后即可達(dá)到血藥濃度峰值,且阿托伐他汀具有較好的生物利用率,可達(dá)到12%。

近30年來,中國人群的血脂水平逐步升高,血脂異?;疾÷拭黠@增加。成人血脂異常總體患病率高達(dá)40.40%。以低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)或膽固醇(TC)升高為特點(diǎn)的血脂異常是動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)重要的危險(xiǎn)因素;降低LDL-C水平,可顯著減少ASCVD發(fā)病率及死亡危險(xiǎn)。為了調(diào)脂達(dá)標(biāo),臨床上首選調(diào)脂藥物阿托伐他汀,阿托伐他汀是強(qiáng)效他汀,最高可以把低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)降低55%,且不良反應(yīng)較低,所以阿托伐他汀是常用選擇。


阿托伐他汀功能

 降低血脂

阿托伐他汀的療效主要表現(xiàn)為降低TC、TG、LDL-C和其他循環(huán)脂蛋白的水平。與第一代他汀類藥物相比,阿托伐他汀以更低的劑量安全有效地降低LDL-C的水平。使用阿托伐他汀治療6-15歲的HeFH兒童和青少年,收獲良好的臨床療效、安全性和耐受性。


 治療冠心病

動脈粥樣硬化是心血管疾病的基礎(chǔ)病變,常繼發(fā)斑塊破裂。當(dāng)纖維帽厚度(FCT)小于160 μm時(shí),斑塊容易發(fā)生破裂,導(dǎo)致急性冠狀動脈綜合征。FCT的增加與血清LDL-C水平的降低相關(guān)。大量炎癥因子參與血管動脈粥樣硬化,阿托伐他汀能顯著降低患者體內(nèi)的炎癥水平,延緩動脈粥樣硬化過程。


 治療高血壓病

治療高血壓病高血壓與血脂異常是心血管疾病的兩大危險(xiǎn)因素,并且高血壓與血脂異常的共存對血管有加性作用,導(dǎo)致動脈粥樣硬化加重,進(jìn)而導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生,阿托伐他汀有助于改善內(nèi)皮功能,延緩高血壓的進(jìn)展,預(yù)防動脈粥樣硬化的發(fā)生。

 治療糖尿病

對于伴有血脂異常糖尿病患者,在有效性和安全性方面,瑞舒伐他汀降低LDL-C比阿托伐他汀效果最佳。但是對于伴有腎功能異常的糖尿病患者,阿托伐他汀對糖尿病患者的腎功能影響較小,較為安全,因此糖尿病合并腎功能異常的患者更適合選用阿托伐他汀。
?總之,阿托伐他汀降脂療效顯著。對于血脂正?;虍惓5墓谛牟?、高血壓及糖尿病患者,使用阿托伐他汀治療均能有效降低患者的炎癥水平,改善內(nèi)皮功能,預(yù)防動脈粥樣硬化的發(fā)生。

阿托伐他汀用藥須知


他汀類藥物適用于高膽固醇血癥,混合性高脂血癥和ASCVD患者。不同種類與劑量的他汀降膽固醇幅度有較大差別,但任何一種他汀劑量倍增時(shí),LDL-C進(jìn)一步降低幅度僅約6%。他汀類可使TG水平降低7%-30%,HDL-C水平升高5%-15%。他汀可在任何時(shí)間段每天服用1次,但在晚上服用時(shí)LDL-C降低幅度可稍有增多。他汀應(yīng)用取得預(yù)期療效后應(yīng)繼續(xù)長期應(yīng)用,如能耐受應(yīng)避免停用。


不同劑量阿托伐他汀降膽固醇強(qiáng)度:(1) 高強(qiáng)度 (每日劑量可降低LDL-C≥50%) :阿托伐他汀40-80 mg。(2) 中等強(qiáng)度 (每日劑量可降低LDL-C 25%-50%):阿托伐他汀10-20 mg。

值得注意的是阿托伐他汀80 mg每日的高強(qiáng)他汀藥物治療,在中國人群中安全性數(shù)據(jù)不足,應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

阿托伐他汀不良反應(yīng)


阿托伐他汀不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨骼肌肉異常的肌損害和消化系統(tǒng)的肝-膽異常,其次為免疫系統(tǒng)異常的變態(tài)反應(yīng)及血液系統(tǒng)異常的血小板減少性紫癜。

1. 骨骼肌肉系統(tǒng)

骨骼肌肉異常相關(guān)的肌損害有:肌病癥狀 (肌痛、關(guān)節(jié)痛或乏力),肌酸激酶(CK)不增高;肌炎:有肌病癥狀且肌酸激酶(CK)增高;橫紋肌溶解癥:有肌病癥狀且肌酸激酶 (CK)顯著增高 (高于正常值上限10倍),一般已有腎臟損害,常伴有肌球蛋白尿和肌球蛋白血癥,嚴(yán)重者導(dǎo)致腎功能衰竭而死亡。

2.消化系統(tǒng)
主要表現(xiàn)為肝-膽異常包括肝轉(zhuǎn)氨酶升高、藥物性肝炎和肝損害。藥物性肝炎和肝損害在肝轉(zhuǎn)氨酶升高的同時(shí),常伴有肝腫大、膽汁淤積性黃疸、膽紅素升高、凝血酶原時(shí)間延長等。開始治療前應(yīng)做肝功能檢查并定期復(fù)查。如出現(xiàn)任何提示有肝臟損害的癥狀或體征時(shí)應(yīng)檢查肝功能, 轉(zhuǎn)氨酶升高的患者應(yīng)加以監(jiān)測直至恢復(fù)正常。如果轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高超過正常值3倍以上,應(yīng)停藥,必要時(shí)須給予保肝藥物治療。

3.免疫系統(tǒng)
免疫系統(tǒng)異常主要表現(xiàn)為變態(tài)反應(yīng),以皮膚瘙癢和皮疹較常見。過敏性休克和大皰性皮疹較少見。臨床應(yīng)用時(shí),應(yīng)注意觀察臨床癥狀,一旦發(fā)現(xiàn)問題,立即停藥并給予及時(shí)、有效的對癥治療,以免發(fā)生危險(xiǎn),嚴(yán)重者會危及生命。

4.血液系統(tǒng)
當(dāng)阿托伐他汀與香豆素類抗凝血藥合用時(shí),要及時(shí)調(diào)整抗凝藥劑量,并注意監(jiān)測凝血酶原時(shí)間和血小板的變化,以免發(fā)生出血的危險(xiǎn)。

藥物相互作用

當(dāng)阿托伐他汀與CYP3A4抑制劑或CYP3A4誘導(dǎo)劑藥物同時(shí)使用時(shí),應(yīng)注意適當(dāng)減少或增加阿托伐他汀的劑量。阿托伐他汀通過多種肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞,經(jīng)CYP3A4途徑代謝形成有活性的羥基化酸代謝物,包括2-羥基阿托伐他汀酸和4-羥基阿托伐他汀酸。阿托伐他汀還能被轉(zhuǎn)化為阿托伐他汀內(nèi)酯,再通過CYP3A4途徑進(jìn)一步代謝形成內(nèi)酯代謝物。PBPK模型預(yù)測CYP3A4抑制劑可增強(qiáng)阿托伐他汀和阿托伐他汀內(nèi)酯的暴露,降低2-羥基阿托伐他汀酸的暴露,而CYP3A4誘導(dǎo)劑可能造成阿托伐他汀及其代謝物的暴露顯著降低。環(huán)孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等CYP3A4抑制劑,可通過抑制CYP450同工酶或干擾藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體,如有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1(OATP1B1)和P-糖蛋白(P-gp),降低他汀類藥物代謝,導(dǎo)致他汀類藥物在全身的暴露增加,增加肌病等不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

用藥基因檢測

阿托伐他汀,3-羥基-3-甲基-戊二酰(HMG)-CoA還原酶抑制劑,不僅被廣泛應(yīng)用于治療高膽固醇血癥,在ASCVD一級和二級防御中也能顯著降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。但在臨床實(shí)踐中,阿托伐他汀的降脂效果,以及藥物不良反應(yīng)個(gè)體差異較大,這與基因遺傳學(xué)方面有關(guān),而SLCO1BA和APOE則是2個(gè)重要基因。有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體OATP1B1是SLCO1B1基因編碼蛋白,阿托伐他汀需經(jīng)OATP1B1主動攝取進(jìn)入肝細(xì)胞,從而發(fā)揮降血脂作用。ApoE蛋白的產(chǎn)生受APOE基因的控制,針對該基因可識別3個(gè)不同的等位基因,經(jīng)阿托伐他汀治療后,ApoE4攜帶者的療效往往不佳或無療效,而對ApoE2攜帶者的降脂作用最強(qiáng)。

【康旭醫(yī)學(xué)檢測項(xiàng)目】?

在我國SLCO1B1和APOE基因已被列入《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測技術(shù)指南(試行)》的檢查項(xiàng)目,分別從他汀類藥物相關(guān)肌病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和療效方面指導(dǎo)臨床他汀類藥物的使用。作為一線降脂的他汀類藥物,阿托伐他汀的處方依從性從降脂治療獲益的角度來說,長期堅(jiān)持治療是最為重要的,提前通過基因型來預(yù)測毒副作用和降脂療效,有利于與病人進(jìn)行有效交流,提高病人服用降脂藥的依從性,減少臨床事件發(fā)生率,從而使病人真正獲益。

遺傳咨詢與報(bào)告解讀

PGx檢測納入常規(guī)診療對指導(dǎo)藥物合理應(yīng)用有重要意義,病理醫(yī)生、實(shí)驗(yàn)室人員可協(xié)助臨床醫(yī)生選擇合理的檢測時(shí)間和檢測項(xiàng)目。但在指導(dǎo)藥物治療時(shí),不能孤立地依賴基因檢測結(jié)果,而需結(jié)合臨床表現(xiàn)綜合判斷給藥劑量。

基因檢測報(bào)告是基因檢測結(jié)果的主要呈現(xiàn)形式,也是基因檢測應(yīng)用于臨床的重要依據(jù)。報(bào)告中通常涉及基因、遺傳方式、ACMG評級等相關(guān)專業(yè)名詞,且各基因檢測公司報(bào)告結(jié)果的展現(xiàn)形式各不相同,而報(bào)告的陰陽性又需要綜合多個(gè)方面進(jìn)行判斷,未經(jīng)過相關(guān)遺傳咨詢培訓(xùn)的人員對報(bào)告往往束手無策。

為此,北京康旭醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所特推出免費(fèi)遺傳報(bào)告解讀服務(wù),凡是屬于遺傳病的基因檢測報(bào)告,包括核型檢測報(bào)告、panel/全外顯子報(bào)告、CNVseq報(bào)告、芯片報(bào)告等,均可提供電話咨詢(010-82444060)或微信咨詢。

康旭官方微信客服

注:僅針對基因檢測報(bào)告提供分析服務(wù),疾病診斷請咨詢專業(yè)醫(yī)生。


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