編者按：
與其他類型的實體瘤非常相似，肝癌是一種具有高度異質(zhì)性的腫瘤，最近一項基于全基因組測序和外顯子測序的研究結(jié)論也進一步印證了該觀點。因此從某種意義上來講，肝癌的這種復雜的遺傳學改變決定了肝癌患者個體之間存在著巨大差異。這為肝癌患者的個體化治療帶來了巨大的挑戰(zhàn)。這些變化不僅與難以找到有效的肝癌治療靶標有關(guān)，而且還可導致腫瘤的多重耐藥。那么，我們應(yīng)該如何處理這種高異質(zhì)性腫瘤？在2016年9月召開的第十屆國際肝癌協(xié)會（ILCA）年會上，美國國立癌癥研究所（NCI）人類腫瘤實驗室副主任、肝癌組組長王心偉教授介紹了目前有關(guān)肝癌分子分型研究及相關(guān)基因信號通路研究的最新進展。會后，本刊特邀請王教授針對該問題進行了專訪。現(xiàn)將其內(nèi)容整理成文，以饗讀者。
肝癌分子分型最新進展
與其他腫瘤研究進展相一致，科學家們正在致力于通過分子特征或其他的一些可能的預測指標對肝癌患者進行分層，以期進行靶向治療。事實上，這方面的研究已經(jīng)進行了超過十年，包括美國NCI王心偉教授肝癌課題組在內(nèi)的諸多中心已經(jīng)開始對肝細胞癌和膽管細胞癌這兩類肝癌的分子學特征進行系統(tǒng)分析，以期通過腫瘤生物學行為特征將肝癌患者分為幾種亞型，繼而為肝癌的精準化治療奠定基礎(chǔ)。
目前，有關(guān)肝癌分子分型的標志物研究有了巨大進展。例如，最新的一項tivantinib臨床研究利用了生物學標志物c-Met篩選出陽性患者進行治療，該項研究目前仍在進行當中。而在另一項業(yè)已完成的研究中，王心偉教授研究團隊與我國復旦大學附屬中山醫(yī)院湯釗猷院士、樊佳教授、孫惠川教授團隊合作，發(fā)現(xiàn)一個具有特殊分子標志物的患者亞群，其microRNA26的改變使患者對于IFN-α治療及預防復發(fā)具有良好應(yīng)答?；谶@項研究成果，他們已經(jīng)啟動了一項Ⅲ期臨床試驗進行大樣本量的驗證。
綜上所述，目前已經(jīng)有越來越多的生物學標志物被用于肝癌患者的分子分型，通過相關(guān)的臨床試驗我們期待其用于指導肝癌患者的治療策略。這也是我們將來在該領(lǐng)域中繼續(xù)努力的方向。
肝癌轉(zhuǎn)移復發(fā)機制研究
十幾年來，王心偉教授研究團隊與我國復旦大學附屬中山醫(yī)院湯釗猷院士、欽倫秀教授團隊在肝癌復發(fā)轉(zhuǎn)移機制相關(guān)研究方面有著緊密的合作。他們希望通過研究，尋找到腫瘤原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶之間的分子學差異，進而探尋肝癌轉(zhuǎn)移復發(fā)相關(guān)分子機制，從而在根本上解決目前肝癌患者遠期生存難以進一步提高的瓶頸問題。
通過十余年的深入研究，他們發(fā)現(xiàn)不同器官的轉(zhuǎn)移灶之間各有不同，原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶腫瘤的分子學改變具有器官特異性的特點，例如肝癌肺轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶以及腹腔轉(zhuǎn)移灶之間具有不同的基因改變。在今年8月剛發(fā)表在Cancer Cell雜志的最新研究中，采用全基因組解析肝癌轉(zhuǎn)移的特異性基因時發(fā)現(xiàn)，高爾基體相關(guān)蛋白（GOLM1）與肝癌肝內(nèi)遠處轉(zhuǎn)移和患者不良預后密切相關(guān)；進一步機制研究發(fā)現(xiàn)，GOLM1促進肝癌轉(zhuǎn)移進程是通過調(diào)控細胞內(nèi)EGFR再循環(huán)途徑實現(xiàn)的。
王教授解釋說，GOLM1又名高爾基膜蛋白（GP73），與肝癌轉(zhuǎn)移尤其是在肺轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的。它可以準確地調(diào)節(jié)腫瘤細胞酪氨酸激酶受體、蛋白轉(zhuǎn)運，尤其是膜轉(zhuǎn)運，這是腫瘤細胞逃逸轉(zhuǎn)移的重要機制之一。該研究發(fā)現(xiàn)，GOLM1可調(diào)控多種不同類型的酪氨酸激酶受體，例如現(xiàn)已公認的肺癌肺轉(zhuǎn)移的EGFR受體信號。此外，該基因還調(diào)控著多種腫瘤相關(guān)的受體酪氨酸信號激酶。王教授總結(jié)道：“目前已經(jīng)有多種針對酪氨酸激酶受體的肝癌靶向治療藥物在臨床試驗環(huán)節(jié)中失敗，這項研究讓我們找到了一個全新的肝癌治療靶點，有望用于肝癌的臨床治療?！?/p>
前景展望
王教授表示，他們的前期研究主要集中在“瘤間異質(zhì)性”的研究，即腫瘤與腫瘤之間的差異。這只是該領(lǐng)域的其中一個問題，另一個問題是“瘤內(nèi)異質(zhì)性”的研究，即在每一個腫瘤中，腫瘤細胞之間存在不同。它可導致患者在藥物反應(yīng)、多藥耐藥等表型方面的差異問題，因此當務(wù)之急是進一步揭示腫瘤內(nèi)部的協(xié)調(diào)機制。這方面單細胞基因組研究為我們帶來了希望，王教授認為未來有關(guān)腫瘤細胞內(nèi)在相關(guān)機制，以及腫瘤細胞之間的相互作用的研究對于肝癌的個體化治療具有重大意義。
（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）
