重癥行者翻譯組 王坤媚譯
綜述的目的
我們的目的是回顧細(xì)菌和病毒雙重感染肺炎的流行病學(xué)，雙重感染的發(fā)病機理和臨床影響及現(xiàn)階段的治療和預(yù)后。
最新發(fā)現(xiàn)
重點介紹了細(xì)菌和病毒雙重感染的發(fā)病機制，包括特別強調(diào)的流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒和巨細(xì)胞病毒。包括了對目前診斷和管理的更新，以及更新了專注于提高有關(guān)于病毒和細(xì)菌雙重感染病人的臨床預(yù)后的未來研究方向。
總結(jié)
細(xì)菌和病毒雙重感染逐漸被認(rèn)為是社區(qū)和院內(nèi)獲得性感染的潛在致病源。雙重感染可能是入住ICU、重癥疾病、死亡的危險因素。臨床醫(yī)生必須意識到這些感染的適當(dāng)?shù)闹委熀皖A(yù)測， 以及預(yù)防病毒性疾病的院內(nèi)傳播。
介紹
社區(qū)獲得性肺炎（CAP）和醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）是發(fā)病率和死亡率，住院，健康護理費和再入院的主要原因。既往觀點，肺炎被認(rèn)為是原發(fā)的細(xì)菌感染，然而現(xiàn)在公認(rèn)的是原發(fā)的病毒感染以及細(xì)菌和病毒雙重感染均為肺炎的病因。隨著對雙重感染的認(rèn)識的增加，流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷、治療和病人預(yù)后不斷的演變，并改變了對下呼吸道感染的醫(yī)學(xué)觀點。
流行病學(xué)
在醫(yī)院和ICU里，對病毒感染的認(rèn)識不斷的增加。雖然雙重感染的臨床意義停留在調(diào)查研究領(lǐng)域，但是據(jù)報道病毒和細(xì)菌雙重感染率在10-68%。
當(dāng)考慮致病菌時，肺炎鏈球菌仍是社區(qū)獲得性肺炎最常見的單一致病菌。此外，最新研究表明很多病例同時發(fā)現(xiàn)了病毒感染。盡管社區(qū)獲得性肺炎有大數(shù)據(jù)支持存在雙重感染，但是醫(yī)院內(nèi)雙重感染也有報道。在ICU中，包括金葡菌、軍團菌屬和G-桿菌等在內(nèi)的，繼續(xù)發(fā)揮著顯著的因果作用。呼吸道病毒流行病學(xué)近年來有所改變。病毒被認(rèn)為是社區(qū)獲得性肺炎的主要致病體，大約有40%的病人主要的感染原因是病毒。 流感合并金葡菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和化膿性鏈球菌等的細(xì)菌性感染都有很好的描述。除了流感以外，進一步的呼吸道病毒被描述為肺炎的潛在原因，包括呼吸道合胞病毒、鼻病毒、冠狀病毒、腺病毒、人類偏肺病毒和副流感病毒。
考慮到社區(qū)獲得性肺炎的病人，病毒檢測的臨床意義遭到質(zhì)疑。Self等人做了一個前瞻性的研究評估病毒的流行程度，包括1024名社區(qū)獲得性肺炎的住院患者和759例非癥狀對照患者。在所有年齡層的社區(qū)獲得性肺炎中，流感病毒、鼻病毒、人類偏肺病毒、副流感病毒和冠狀病毒感染更常見，而與對照組對比，鼻病毒在成人社區(qū)獲得性肺炎中更常見，腺病毒在兒童社區(qū)獲得性肺炎中更常見。雖然檢測因病毒和年齡而異，但是與對照組相比，在CAP中有著更高的發(fā)病率，提示為CAP潛在的病原體。
通過一項含有49例機械通氣病人的小規(guī)模前瞻性研究，Karhu等人進一步定義了ICU中重癥CAP病人的病毒感染流行病學(xué)。5例（10%）是單一的病毒感染，19例（39%）是雙重感染，剩下的是單一的細(xì)菌感染。在該研究中，鼻病毒和腺病毒是最常見的。將近一半病人被檢測到病毒感染，這更加強調(diào)了CAP病人中的潛在病毒感染，甚至見于ICU病人。
HAP的病毒感染也得到日益關(guān)注。Hong等人描述了262例入住ICU成人重癥HAP患者，59例患者（22.5%） 檢測為病毒感染，21例（8%）為病毒細(xì)菌雙重感染。因此，ICU中HAP病人病毒性感染是常見的，這種認(rèn)識日益增長。這也被一項回顧性研究證實了，Shorr等人對HAP的病毒性病原體進行評估，發(fā)現(xiàn)在174例HAP中， 有80例微生物結(jié)果陽性，41例（22.4%）可檢測到病毒。最后，另一項最近已出版的關(guān)于ICU中HAP的回顧性研究，Loubet等人也論證了 95例已行病毒檢測的HAP患者中，32%可檢測到病毒和14%是雙重感染。
對肺炎病毒感染有更深認(rèn)識的一個關(guān)鍵原因是核酸擴增實驗和PCR檢測實用性的日益增長，其中有些已被組合成多元檢測平臺，可以檢測多種潛在的病原體。盡管改良了檢測，困難在于確定定植、病毒排出和感染之間的差異，這就引發(fā)了關(guān)于病毒排出是否只是疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)記，或者病毒存在是否會對宿主產(chǎn)生顯著影響的問題。另外，明確細(xì)菌感染可以促進病毒排出，而病毒感染會導(dǎo)致繼發(fā)性細(xì)菌感染這個問題是復(fù)雜的。盡管存在這種不確定性，但雙重感染被認(rèn)為是ICU入院、疾病嚴(yán)重程度和死亡率的獨立危險因素。鑒于這一潛在的影響，對所有導(dǎo)致雙重感染的病毒的全面審查不在本綜述范圍內(nèi)，但是包括流感病毒、鼻病毒、RSV和巨細(xì)胞病毒在內(nèi)的一項重點綜述，因為所有這些都在ICU患者中得到了充分的認(rèn)識。
特殊的病毒
流感
流感是與病毒雙重感染相關(guān)的，并且2009年H1N1病毒常常被描述成是呼吸道雙重感染的經(jīng)典表現(xiàn)。然而，細(xì)菌雙重感染可以追溯到1918年流感大流行。大約10%的下呼吸道感染患者入住ICU是繼發(fā)于流感，雙重感染的病理生理學(xué)是多因素的，與有利于細(xì)菌入侵肺臟解剖結(jié)構(gòu)變化有關(guān)，由于宿主免疫系統(tǒng)與細(xì)菌毒力增強之間的直接相互作用導(dǎo)致毒力因子的產(chǎn)生，促進細(xì)菌感染。認(rèn)識到這種復(fù)雜的相互作用，對管理流感導(dǎo)致的急性呼吸衰竭是無價的。
Martin-Loeches等人在一項前瞻性觀察多中心研究評估流感重癥患者的雙重感染表明：16.6%患者有共同感染肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄菌是最常見的病原體。雙重染也是死亡率的一個具有統(tǒng)計學(xué)意義的獨立危險因素。
鼻病毒
鼻病毒是上呼吸道感染的最常見病毒且是阻塞性肺病發(fā)作和肺炎的一個原因，尤其是免疫功能不全的患者。在社區(qū)獲得性肺炎的住院病人中，鼻病毒被報道過，在某些研究中，作為最常見的病毒性病原體。ICU中大約10%的呼吸衰竭病人的鼻病毒檢測陽性。至于雙重感染，鼻病毒與肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌和莫拉克氏菌屬有關(guān)。有趣的是一項由To等人做的回顧性研究評估了在成人重癥患者之中鼻病毒的臨床表現(xiàn)。294例成人入選，其中和22例（7.5%）PCR檢測鼻病毒檢測陽性。13例（59.1%）合并肺炎，肺炎鏈球菌是最常見共同病原體。非肺部并發(fā)癥在有和無雙重感染的患者中被指出，包括潛在慢性疾病的加重和癲發(fā)作，進一步提高由于鼻病毒導(dǎo)致的臨床疾病問題的深度和廣度。
呼吸合胞病毒
呼吸合胞病毒盡管在年長或者免疫功能不全的成人中被認(rèn)為是肺炎的原因，但是也可在兒童之中引發(fā)原發(fā)感染 。像流感一樣，RSV導(dǎo)致季節(jié)性爆發(fā)，并且被檢測到大約使高達(dá)約7%成年患者住院，或者因呼吸衰竭入住ICU。RSV與肺炎鏈球菌、莫拉克氏菌和H型流感有關(guān)，RSV與肺炎鏈球菌的相關(guān)性和流感一樣緊密，至少在兒童中是這樣。
巨細(xì)胞病毒
巨細(xì)胞病毒是一種常見的病毒感染，其潛伏期與隨后的再活化有關(guān)，并且在免疫低下人群中長期受到臨床研究者的關(guān)注，但是可能會對免疫功能正?；颊呷胱CU有著重大的臨床影響。所以在這篇評論中應(yīng)該特別考慮。從歷史觀點上來說，呼吸道檢測到巨細(xì)胞病毒被認(rèn)為是病毒排出，因此，嚴(yán)重疾病標(biāo)記并不是一直引起管理的改變。然而，CMV 單獨預(yù)示著存在明確免疫系統(tǒng)癱瘓宿主的免疫抑制狀態(tài)，包括關(guān)鍵細(xì)胞的功能失調(diào)諸如自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞， 可能導(dǎo)致繼發(fā)性感染的易感性增加。巨細(xì)胞病毒引起廣泛的臨床表現(xiàn)，然而，巨細(xì)胞病毒肺炎在免疫功能不全的患者更常見（盡管它被認(rèn)為是在免疫功能正?；颊咧袡C械通氣相關(guān)肺炎的一個原因）。不同的表現(xiàn)，檢測頻率和病毒的免疫抑制影響導(dǎo)致關(guān)于如果檢測到CMV，是否應(yīng)該通過預(yù)防或者治療阻止的問題。CMV可能是ICU患者發(fā)病和死亡的一個獨立的危險因素，促使進一步研究和討論關(guān)于治療的問題，包括與治療或預(yù)防措施的益處相比，抗病毒治療的風(fēng)險如何。這一特殊問題由Cowley等人在最近的隨機對照組試驗中提出的，其中124名接受機械通氣的CMV血清陽性患者被隨機分配到?jīng)]有任何干預(yù)和伐昔洛韋或纈更昔洛韋預(yù)防CMV兩組。在本研究中，抗病毒治療預(yù)防措施抑制CMV的重新激活，然而由于伐昔洛韋組中更高的死亡率，這項實驗過早結(jié)束了，所以對其他臨床結(jié)果的進一步評估是有限的。需要進一步的研究來確定在危重病人中CMV的干預(yù)措施。
發(fā)病機制
越來越多文獻關(guān)于雙重感染的發(fā)病機制及影響。雙重感染提高了C反應(yīng)蛋白和PCT水平。有許多相互作用的機制，包括病毒誘導(dǎo)的氣道損傷，促進細(xì)菌粘附，減少粘膜清除率和損害免疫系統(tǒng)。由于許多病毒可以破壞氣道上皮層，這可能增加了呼吸道粘附合細(xì)菌易位的可能性，這是導(dǎo)致感染的兩個關(guān)鍵的第一步。病毒可引起免疫系統(tǒng)的許多成分的失調(diào)，在細(xì)菌感染方面可能仍有類似的影響。相反，原發(fā)性細(xì)菌感染可能導(dǎo)致病毒感染，盡管改變了病毒在呼吸系統(tǒng)中傳播和感染的容易程度，進一步強調(diào)了肺微生物群系的潛在影響。
診斷
獲得明確細(xì)菌或者病毒性肺炎微生物學(xué)診斷可能受到檢測方法的限制。取樣技術(shù)可能因病人病情嚴(yán)重而變化。痰培養(yǎng)和鼻咽癌檢測依賴于患者的配合，以及咳痰和插管期間獲得下呼吸道標(biāo)本的能力。鼻咽標(biāo)本與支氣管肺泡灌洗（BAL）之間的不一致（支持BAL）在成人中已被描述。同時也要謹(jǐn)慎地注意，鼻咽分泌物可能比鼻咽拭子表現(xiàn)的更好，盡管這將依賴于技術(shù)和特定的病毒。然而，在兒童，上下呼吸道標(biāo)本被報道更一致。
從診斷學(xué)的角度來看，有幾個潛在的方法，重要的興趣是提高基于分子的病原菌培養(yǎng)基的利用率，包括多個病毒和難于培養(yǎng)的細(xì)菌性致病體。這些培養(yǎng)基增加了傳統(tǒng)測試的陽性率，簡化了微生物的工作流程，同時還提供了快速的結(jié)果。然而，檢測并不表示活性復(fù)制或者感染，因此需要臨床醫(yī)生工作并考慮陽性結(jié)果的影響。并不是所有可能的實體都包含在這樣的培養(yǎng)基中，例如CMV，因此可能仍然需要更多替代或者更多的傳統(tǒng)檢測。
生物標(biāo)志物的利用率是一個吸引人的輔助診斷。C反應(yīng)蛋白和PCT是生物標(biāo)記物，已被用于識別細(xì)菌感染（區(qū)別病毒），包括下呼吸道，PCT顯示了在原發(fā)性病毒性肺炎患者中識別細(xì)菌感染的潛力。Rodriguez等人完成了對ICU 甲型(H1N1)流感患者確切數(shù)據(jù)二次分析，以評估PCT在排除細(xì)菌感染上的表現(xiàn)。入選972名患者，其中196名患者明確存在雙重感染，在雙重感染的患者中PCT的明顯更高，其敏感性為84%，特異性為43%；在排除雙重感染時，PCT小于0.29ng/ml有著94%的陰性預(yù)測值。PCT可以幫助確定原發(fā)性病毒性疾病中雙重感染的存在，但不能說明在原發(fā)性細(xì)菌感染中的病毒性雙重感染。
治療
雖然在抗生素耐藥性不斷上升和支持性措施的背景下，肺炎的治療仍然依賴于抗生素。對于流感、RSV和CMV的有效治療方法，對病毒性病原體的治療基本上是有限的；至于其余的病毒，治療通常僅限于支持性治療。有越來越多的人對可能的輔助治療，包括皮質(zhì)醇減輕炎癥反應(yīng)，大環(huán)內(nèi)酯類的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)和提供免疫球蛋白的效用，但目前缺乏證據(jù)。
預(yù)后與預(yù)防
在ICU患者中，CAP的死亡率高達(dá)40%。在雙重感染中，疾病的嚴(yán)重程度和存活率可能進一步下降，盡管這在文獻中是不一致的。需要更高的治療水平、住院時間延長、急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)展以及抗菌療法的并發(fā)癥也都被報道過。Voiriot 等人運用了代表院內(nèi)死亡率與機械通氣時間大于7天復(fù)雜過程的復(fù)合終點指標(biāo)，闡述了雙重感染對嚴(yán)重CAP預(yù)后的影響。在174名患者中，45名（26%）在總體上與該終點相關(guān)的雙重感染，并在亞組分析中得到證實，包括基于細(xì)菌的匹配，再次表明雙重感染對患者有更高的發(fā)病率和死亡率。Loubet等人所做的上述研究也顯示出，在院內(nèi)感染和雙重感染的ICU患者中，有著住院時間延長和死亡率上升的趨勢。
還有其他危險因素需要考慮，諸如被描述過的肺炎和急性心臟事件之間的聯(lián)系。此外，雙重感染和慢性疾病的惡化有關(guān)。最后，雙重感染與最初的惡化之后重新入院的風(fēng)險有關(guān) 。
由于對日益老齡化導(dǎo)致肺炎更高發(fā)生率的擔(dān)心，預(yù)防是降低發(fā)病率和死亡率的關(guān)鍵。預(yù)防的主要方式是適當(dāng)?shù)囊呙缃臃N，特別是流感、H型流感和肺炎鏈球菌。
從公共健康的角度來看，檢測而病毒可能提升感染控制 ，從而降低院內(nèi)傳播。
未來計劃
在不同的患者群體中，病毒和細(xì)菌之間的相互作用引起了關(guān)于肺微生物族群意義的問題。
作為進一步的研究集中在雙重感染的影響上，理解微生物族群將是至關(guān)重要的。還需要進一步研究病毒和細(xì)菌雙重感染的流行病學(xué)（肺和肺外表現(xiàn)及并發(fā)癥），包括季節(jié)性和不同人群（免疫正常vs免疫功能不全的；社區(qū)獲得性vs醫(yī)院獲得性感染）；適當(dāng)?shù)脑\斷方法包括方法論和生物標(biāo)志物的使用，治療包括病原導(dǎo)向的治療，以及作為免疫調(diào)節(jié)的輔助治療對病毒雙重感染的反應(yīng)，以改善預(yù)后。
結(jié)論
細(xì)菌和病毒雙重感染越來越被認(rèn)為是CAP和HAP的根本原因。 潛在的病原體和由此產(chǎn)生的組合是廣泛的，但改進的分子監(jiān)測允許增加檢測，從而提高了流行病學(xué)的認(rèn)識。診斷方面，除了分子檢測之外，生物標(biāo)志物的利用也有助于診斷雙重感染。在某些情況下，治療可能有限，但識別病原體預(yù)示著對預(yù)后的進一步了解、對感染預(yù)防和控制有重要意義、并對公共衛(wèi)生舉措有著重要的影響，如疫苗的推廣
