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近期，美國(guó)康奈爾大學(xué)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院Gregory Sonnenberg教授團(tuán)隊(duì)、呂夢(mèng)澤博士作為共同第一作者在Nature發(fā)表了題為ILC3s select microbiota-specific regulatory T cells to establish tolerance in the gut的重要研究。

該研究發(fā)現(xiàn)，3型天然淋巴細(xì)胞（ILC3）能夠篩選和促進(jìn)腸道菌群特異性的RORγt+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）分化，并抑制輔助性T細(xì)胞17（Th17細(xì)胞），從而在建立對(duì)腸道菌群的免疫耐受中發(fā)揮關(guān)鍵作用。《熱心腸日?qǐng)?bào)》也在文章上線后第一時(shí)間進(jìn)行了短科普解讀報(bào)道。

（長(zhǎng)按二維碼查看短科普）

呂夢(mèng)澤博士

美國(guó)康奈爾大學(xué)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院，Gregory Sonnenberg教授課題組博士后，主要從事黏膜免疫與腫瘤免疫方面的研究。

祝賀您在Nature發(fā)表重要成果！這項(xiàng)研究涉及了3型天然淋巴細(xì)胞、腸道免疫耐受、菌群-免疫互作等腸道免疫領(lǐng)域的多個(gè)熱點(diǎn)話題，可否請(qǐng)您介紹一下這項(xiàng)研究的大背景？您是如何開始這項(xiàng)研究的？

腸道微生物可以引起機(jī)體的免疫耐受或者炎癥反應(yīng)，這一反應(yīng)通常是由一群表達(dá)類視黃醇相關(guān)孤兒受體γt （RORγt）的免疫細(xì)胞所介導(dǎo)的，主要包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）和輔助性T細(xì)胞17 （Th17細(xì)胞），它們都是在淋巴結(jié)中被誘導(dǎo)分化而來(lái)的。除了這兩群細(xì)胞，熟知的表達(dá)RORγt的免疫細(xì)胞還包括3型天然淋巴細(xì)胞（ILC3s）、γδ T細(xì)胞、iNKT細(xì)胞和MAIT細(xì)胞等。

另外，近幾年還報(bào)道了一些新型的表達(dá)RORγt的細(xì)胞類群，如胸腺外表達(dá)AIRE細(xì)胞（eTACs）、Janus細(xì)胞、RORγt⁺cDC2s和Thetis細(xì)胞等。

Sonnenberg實(shí)驗(yàn)室前期的工作發(fā)現(xiàn)，ILC3通過MHCII等分子在調(diào)控Tregs和Th17細(xì)胞中發(fā)揮了重要功能。但是我們對(duì)于這群RORγt⁺細(xì)胞之間的功能性聯(lián)系還知之甚少，特別是對(duì)于淋巴結(jié)中決定T細(xì)胞分化命運(yùn)的調(diào)控機(jī)制還不完全了解，即T細(xì)胞是如何最終分化為免疫耐受相關(guān)的Tregs或者是炎癥反應(yīng)相關(guān)的Th17細(xì)胞。

相關(guān)的研究將極大地幫助我們理解機(jī)體是如何產(chǎn)生腸道免疫耐受，以及更好地理解腸道炎癥或者自身免疫疾病的發(fā)病原理。

您覺得這項(xiàng)研究最主要的突破和亮點(diǎn)有哪些？為了解腸道免疫及其與菌群的互作帶來(lái)了哪些新知？

可以總結(jié)為以下內(nèi)容：

· 首先，我們對(duì)健康小鼠的腸系膜淋巴結(jié)（mLN）中所有CD45⁺RORγt⁺細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞測(cè)序，發(fā)現(xiàn)主要包括了ILC3、Th17細(xì)胞、RORγt⁺Tregs、γδ T細(xì)胞以及eTACs等。有意思的是，我們發(fā)現(xiàn)在天然和后天免疫細(xì)胞中占主導(dǎo)的分別是LTi-like ILC3和RORγt⁺Tregs，這也進(jìn)一步激發(fā)了我們研究這兩群細(xì)胞以及二者之間潛在調(diào)控機(jī)制的興趣。

· 令人驚訝的是，在單細(xì)胞測(cè)序的結(jié)果中我們并沒有發(fā)現(xiàn)表達(dá)RORγt的樹突狀細(xì)胞（DC），這一結(jié)果在RORγt的命運(yùn)圖譜（fate-mapping）小鼠和報(bào)告（reporter）小鼠中都得到了驗(yàn)證。

· 在小鼠mLN中，我們還發(fā)現(xiàn)了一群細(xì)胞（eTACs）高表達(dá)AIRE和MHCII，提示了eTACs在調(diào)節(jié)T細(xì)胞方面的潛在性作用。但在之后的功能性實(shí)驗(yàn)中，我們發(fā)現(xiàn)相對(duì)于ILC3，eTACs的RORγt表達(dá)水平相對(duì)較低。另外，我們用了多種轉(zhuǎn)基因小鼠來(lái)分別敲除eTACs，或者是敲除eTACs上的MHCII，我們并沒有看到eTACs對(duì)于RORγt⁺Tregs的影響。

· 而在ILC3特異性敲除MHCII的小鼠模型中（MHCII^?ILC3），我們發(fā)現(xiàn)了RORγt⁺Tregs的比例和細(xì)胞數(shù)量都發(fā)生了顯著性地降低。

· 更進(jìn)一步，我們利用了能特異性誘導(dǎo)RORγt⁺Tregs的Helicobacter hepaticus （Hh，肝螺桿菌）感染模型，在MHCII^?ILC3小鼠中觀察到了Hh特異性的RORγt⁺Tregs發(fā)生了顯著性降低，與此同時(shí)Th17細(xì)胞則發(fā)生了顯著上升，并且表現(xiàn)出了促炎的特征，例如高表T-bet、IFNγ和IL-17A。除此之外，我們還利用Il22^creMHCII^F/F小鼠來(lái)更加特異性地敲除ILC3上的MHCII（并不敲除DC和eTACs上的MHCII），我們依舊能夠觀察到Hh特異性RORγt⁺Tregs的顯著性下降。這說明，MHCII⁺ILC3在促進(jìn)RORγt⁺Tregs中的必要性。

· 此外，通過在ILC3特異性表達(dá)MHCII的轉(zhuǎn)基因小鼠（MHCII^ILC3+）中進(jìn)行Hh感染實(shí)驗(yàn)，我們觀察到了Hh特異性RORγt⁺Tregs的比例得到了恢復(fù)（rescue），這說明了MHCII⁺ILC3在促進(jìn)RORγt⁺Tregs中的充分性。

· 除此之外，我們還發(fā)現(xiàn)整合素αv（Integrin av，ITGAV）介導(dǎo)的TGFβ活化以及IL-2競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，都可能在促進(jìn)RORγt⁺Tregs中發(fā)揮了功能。

· 更重要的是，通過對(duì)腸炎患者的腸道樣品進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序，我們發(fā)現(xiàn)其中ILC3和RORγt⁺Tregs的比列發(fā)生了顯著下降，這一結(jié)論在另外2組腸炎患者及對(duì)照活檢樣品分析中得到了驗(yàn)證。同時(shí)，我們還觀察到在人類樣本中ILC3和RORγt⁺Tregs的比例成正相關(guān)，這也提示了人類ILC3對(duì)RORγt⁺Tregs的調(diào)控作用。

基于以上的新發(fā)現(xiàn)，我們闡述了感知腸道菌群的RORγt⁺細(xì)胞類群——ILC3和RORγt⁺Tregs之間的調(diào)控機(jī)制，及其在建立腸道免疫耐受中起到的關(guān)鍵作用。

請(qǐng)問這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于臨床有哪些建設(shè)性的意義？

我們的研究提供了一個(gè)潛在的機(jī)制，可以解釋為什么腸道免疫耐受在IBD患者中出現(xiàn)了失調(diào)?？紤]到ILC3在調(diào)控腸道菌群特異性RORγt⁺Tregs中的重要作用，我們認(rèn)為將來(lái)通過針對(duì)性恢復(fù)ILC3的功能，或許可以有效地促進(jìn)菌群特異性的RORγt⁺Tregs，從而抑制炎癥和恢復(fù)腸道免疫耐受。

另外，這項(xiàng)研究對(duì)于機(jī)體的其他炎癥或自身免疫性疾病的治療，也有潛在的指導(dǎo)意義。

Nature同期還發(fā)表了另外2篇與這項(xiàng)研究非常相關(guān)的論文（點(diǎn)擊查看），對(duì)腸道免疫耐受建立的機(jī)制進(jìn)行了不同角度的探索?？煞裾?qǐng)您評(píng)論一下這3項(xiàng)研究的主要發(fā)現(xiàn)以及相似和不同之處？

我們很高興能夠看到同期有另外兩篇相關(guān)的研究成果發(fā)表。這三篇文章最顯著的表型都是在Rorc^cre x H2-Ab1^F/F小鼠（即我們所說的MHCII^?ILC3小鼠）中觀察到的，表現(xiàn)為RORγt⁺Tregs的顯著性降低和RORγt⁺Th17細(xì)胞的顯著性上升。

對(duì)于相關(guān)機(jī)制的闡釋，三篇工作存在一定的差異：

· Littman研究組認(rèn)為是ILC3和（或）Janus細(xì)胞在其中發(fā)揮了作用；

· Rudensky/Brown研究組則認(rèn)為是IV型Thetis細(xì)胞在生命早期階段對(duì)于pTreg的形成發(fā)揮了功能；

· 在我們的研究中，除了MHCII^?ILC3小鼠，我們通過Il22^creMHCII^F/F小鼠特異性地敲除ILC3上的MHCII之后，依然可以觀察到細(xì)菌特異性RORγt⁺Tregs的顯著性下降和RORγt⁺Th17細(xì)胞的顯著性上升。由于IL-22不靶向DC和eTACs，所以以上的實(shí)驗(yàn)證明了ILC3在促進(jìn)腸道菌群特異性RORγt⁺Tregs中的關(guān)鍵作用。

除mLN以外，您和團(tuán)隊(duì)有沒有針對(duì)腸道其他位置的RORγt表達(dá)細(xì)胞進(jìn)行探索呢？比如腸道固有層中也含有大量的Tregs和ILC3細(xì)胞。高表達(dá)RORγt的LTi-like ILC3是mLN特有的嗎？

小鼠mLN的ILC3中絕大部分都是LTi-like ILC3s，而在腸道中這一比例則會(huì)顯著低一些。根據(jù)目前已有的數(shù)據(jù)來(lái)看，我們認(rèn)為ILC3對(duì)于RORγt⁺Tregs的促進(jìn)作用主要還是發(fā)生在淋巴結(jié)中。

在小鼠體內(nèi)觀測(cè)到MHC-II⁺ILC3可促進(jìn)RORγt⁺Tregs和抑制Th17細(xì)胞，在IBD患者體內(nèi)檢測(cè)到ILC3和RORγt⁺Tregs變化的同時(shí)，是否有觀測(cè)到Th17的變化？

在實(shí)驗(yàn)室之前的工作（Hepworth et al., Science, 2015）中，我們觀察到在一組IBD患者中，MHCII⁺ILC3與IL-17A⁺Th17細(xì)胞呈現(xiàn)出負(fù)相關(guān)關(guān)系，這一結(jié)果在另一個(gè)課題組的工作中也被觀察到（Li et al., Clin Exp Immunol, 2017）。在本工作中，我們沒有觀察到RORγt⁺Tregs與Th17細(xì)胞比例之間呈現(xiàn)出顯著的相關(guān)性。這也提示了在人體中，RORγt⁺Tregs和Th17細(xì)胞的主要關(guān)聯(lián)因素是ILC3。

最后，可否介紹一下您未來(lái)的研究方向和計(jì)劃？

宿主-腸道菌群-RORγt⁺細(xì)胞之間的相互聯(lián)系和功能性調(diào)控，其實(shí)還是不完全清楚的。接下來(lái)我將繼續(xù)探索這其中的相互作用關(guān)系，以此來(lái)更好地理解機(jī)體炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)理，為相關(guān)的臨床治療提供有力的理論支持。