來源：興業(yè)證券（601377）醫(yī)藥團(tuán)隊(duì)(徐佳熹/項(xiàng)軍/孫媛媛/李鳴/霍燃/趙壘/張佳博)
新財(cái)富請(qǐng)支持興業(yè)證券醫(yī)藥徐佳熹團(tuán)隊(duì)！??！
本篇報(bào)告的前半部分我們從國內(nèi)整個(gè)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)出發(fā)，闡釋在藥政變化的大環(huán)境下，行業(yè)潛在的巨大空間及未來發(fā)展的推動(dòng)力，并通過對(duì)比國外創(chuàng)新藥物的研發(fā)，探討我國可以借鑒的模式。報(bào)告的后半部分我們著重探討中國創(chuàng)新藥企發(fā)展的三種模式，并挖掘研發(fā)的機(jī)遇、剖析應(yīng)規(guī)避的風(fēng)險(xiǎn)。最后我們將推薦創(chuàng)新藥領(lǐng)域相關(guān)投資標(biāo)的。
投資要點(diǎn)
我國創(chuàng)新藥市場環(huán)境不斷改善，市場前景廣闊。創(chuàng)新藥上市回報(bào)豐厚，研發(fā)能力要求高，目前我國大部分藥企還處于仿創(chuàng)階段，而隨著藥品政策環(huán)境不斷改善，釋放鼓勵(lì)創(chuàng)新信號(hào)，產(chǎn)業(yè)迎來發(fā)展機(jī)遇。國內(nèi)具有研發(fā)能力的創(chuàng)新藥企不斷涌現(xiàn)，老牌藥企也紛紛布局。其中，生物類新藥發(fā)展迅猛，中國有機(jī)會(huì)憑此彎道超車
他山之石：國外創(chuàng)新藥研發(fā)對(duì)我國有明顯借鑒意義。國外創(chuàng)新藥政策環(huán)境良好，相關(guān)機(jī)構(gòu)重視專利保護(hù)，并采用多種優(yōu)先審評(píng)模式以加快新藥審評(píng)，例如美國FDA的特殊程序、歐盟EMA的加速審評(píng)程序及日本PMDA的優(yōu)先審評(píng)程序，由此造就一批明星創(chuàng)新藥企。其中，日本醫(yī)藥工業(yè)通過創(chuàng)新+并購重組+國際化助力如武田制藥、第一三共等企業(yè)在不利的政策和市場環(huán)境中逆勢(shì)生長，形似的產(chǎn)業(yè)環(huán)境下，對(duì)我國具有重要借鑒意義。
中國創(chuàng)新藥企發(fā)展路徑及估值探討。1.0模式，老牌大型藥企由仿到創(chuàng)，逐步布局創(chuàng)新藥領(lǐng)域：如恒瑞醫(yī)藥（600276）、綠葉制藥等積極開拓創(chuàng)新藥業(yè)務(wù)，目前都有數(shù)個(gè)創(chuàng)新藥產(chǎn)品線；2.0模式，生而創(chuàng)新的小型研發(fā)企業(yè)，扎根創(chuàng)新藥譜寫新奇跡：信達(dá)生物、百濟(jì)神州等研發(fā)型生物科技企業(yè)，在腫瘤、生物藥領(lǐng)域作出矚目成績；3.0模式，參與國際合作的開放式創(chuàng)新藥企。創(chuàng)新藥沒有利潤，PE估值方法難以沿用，通常是靠內(nèi)生技術(shù)進(jìn)步驅(qū)動(dòng)，估值通過判斷新藥潛在市場大小，計(jì)算未來銷售的NPV數(shù)據(jù)。
創(chuàng)新藥研發(fā)機(jī)遇與風(fēng)險(xiǎn)并存。機(jī)遇：一級(jí)資本的追逐降低對(duì)研發(fā)成本的擔(dān)憂。2015年至今，A股生物醫(yī)藥行業(yè)并購標(biāo)的鎖定創(chuàng)新藥領(lǐng)域的案例占并購總數(shù)的42%，較2014年翻番。風(fēng)險(xiǎn)：國內(nèi)醫(yī)保目錄4-5年一輪的調(diào)整或制約創(chuàng)新藥快速放量。Me-too藥物存在一定市場劣勢(shì)，需面對(duì)仿制藥的激烈競爭及終端的接受度挑戰(zhàn)。創(chuàng)新藥研發(fā)失敗率高，極小比例的藥物能夠成功上市，近年來新藥研發(fā)成功率有所回升。
相關(guān)投資標(biāo)的。恒瑞醫(yī)藥：新藥研發(fā)領(lǐng)軍企業(yè)，創(chuàng)新產(chǎn)品線豐富。公司目前擁有兩個(gè)1.1類創(chuàng)新藥獲批；其中阿帕替尼自規(guī)模化銷售以來，保持了加速增長的態(tài)勢(shì)?？岛胨帢I(yè)（002773）：公司研發(fā)的KH901、KH902等多個(gè)1類生物新藥，在多國擁有國際專利，類似藥產(chǎn)品銷售額達(dá)到數(shù)十億級(jí)別。君實(shí)生物：公司擁有多項(xiàng)創(chuàng)新藥產(chǎn)品線，是國內(nèi)首例取得 PD-1 抑制劑臨床批件的藥物，預(yù)計(jì)2017年能完成III期臨床試驗(yàn)，擁有先發(fā)優(yōu)勢(shì)
風(fēng)險(xiǎn)提示：創(chuàng)新藥行業(yè)鼓勵(lì)政策推進(jìn)不及預(yù)期；創(chuàng)新藥研發(fā)失敗風(fēng)險(xiǎn)；創(chuàng)新藥上市后的安全性風(fēng)險(xiǎn)；醫(yī)保和招標(biāo)政策變更對(duì)創(chuàng)新藥帶來的風(fēng)險(xiǎn)。
報(bào)告正文
1、我國創(chuàng)新藥發(fā)展前景光明
1.1藥政巨變，蘊(yùn)藏創(chuàng)新機(jī)遇
國家政策和財(cái)政投入在我國創(chuàng)新藥物研發(fā)中起著決定性的作用，影響到我國創(chuàng)新藥研發(fā)的政策包括：宏觀經(jīng)濟(jì)和產(chǎn)業(yè)政策、科技政策、注冊(cè)監(jiān)管政策、醫(yī)保支付政策、財(cái)稅金融政策以及采購政策等。在早期的臨床前研究階段，國家通過重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)，以及國家自然科學(xué)基金的研究項(xiàng)目和人才項(xiàng)目等進(jìn)行有計(jì)劃的財(cái)政投入，高校及科研院所的研發(fā)機(jī)構(gòu)作為研發(fā)主體，一般具有一定的市場前景后企業(yè)才會(huì)介入繼續(xù)開發(fā)；新藥進(jìn)入臨床研究階段后，CFDA制定相關(guān)法規(guī)進(jìn)行指導(dǎo)；創(chuàng)新藥物上市后，面臨招標(biāo)、入院、入醫(yī)保三道關(guān)卡，其中發(fā)改委負(fù)責(zé)新藥的定價(jià)，新藥入院涉及社保部和衛(wèi)生部的招標(biāo)采購和進(jìn)入醫(yī)保目錄。國家政策和政府財(cái)政投入貫穿創(chuàng)新藥物研發(fā)的各個(gè)階段，推動(dòng)我國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。
目前，我國新藥研發(fā)及注冊(cè)相關(guān)的法律法規(guī)眾多：在非臨床研究及臨床試驗(yàn)階段，有《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》(GLP)、《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)、《藥品注冊(cè)管理辦法》、《創(chuàng)新藥物研發(fā)早期介入實(shí)施計(jì)劃》；在新藥申報(bào)階段，有《藥品管理法》、《藥品注冊(cè)管理辦法》、《藥品管理法實(shí)施條例》；在新藥上市后階段，有《藥品管理法》、《藥品注冊(cè)管理辦法》、《專利法》、《中藥品種保護(hù)條例》、《中藥品種保護(hù)指導(dǎo)原則》、《藥品行政保護(hù)法》。
2015年以來，藥品政策法規(guī)密集出臺(tái)，不乏一些重磅政策，提高藥品的研發(fā)壁壘和質(zhì)量的同時(shí)，也促使醫(yī)藥研發(fā)和CRO行業(yè)未來更加規(guī)范化和集中化，促進(jìn)行業(yè)的優(yōu)勝劣汰。
創(chuàng)新藥審批加速
2015年11月，CFDA的230號(hào)文《關(guān)于藥品注冊(cè)審評(píng)審批若干政策的公告》提出對(duì)新藥的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，實(shí)行一次性批準(zhǔn)，不再采取分期申報(bào)、分期審評(píng)審批的方式，仿照FDA審批制度優(yōu)化審批流程，有利于加快企業(yè)的研發(fā)進(jìn)度，加快新藥上市，降低企業(yè)的時(shí)間成本，延長其產(chǎn)品的生命周期；對(duì)重大疾病的創(chuàng)新藥等8類藥品實(shí)行單獨(dú)排隊(duì)，加快審評(píng)審批；申請(qǐng)人在歐盟、美國同步申請(qǐng)并獲準(zhǔn)開展藥物臨床試驗(yàn)的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)將加快審批，同樣表明CFDA在藥品審評(píng)監(jiān)管上逐步與國際接軌。
今年CFDA又出臺(tái)《關(guān)于解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見》，標(biāo)志著藥品研發(fā)由搶首仿時(shí)代邁入優(yōu)先審評(píng)時(shí)代。優(yōu)先審評(píng)審批的范圍首先就包括“具有明顯臨床價(jià)值，未在中國境內(nèi)外上市銷售的創(chuàng)新藥注冊(cè)申請(qǐng)”，新藥研發(fā)進(jìn)一步獲得了諸多“政策紅利”。藥品研發(fā)由原來的拼速度改為拼質(zhì)量，未來不規(guī)范的藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和藥企將逐步被淘汰，從而帶來行業(yè)集中度的提升。從2011年以來，新版GMP和GSP相繼實(shí)施，在某種程度上已經(jīng)從“生產(chǎn)”和“流通”環(huán)節(jié)提升了藥品的質(zhì)量，此次CFDA選擇了從更上游的“研發(fā)”環(huán)節(jié)著手，來促進(jìn)行業(yè)創(chuàng)新和整合。
化藥注冊(cè)分類改革重新定義創(chuàng)新藥的概念
為鼓勵(lì)新藥創(chuàng)制，嚴(yán)格審評(píng)審批，提高藥品質(zhì)量，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)升級(jí)，CFDA于2016年3月發(fā)布了《化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案》，對(duì)當(dāng)前化學(xué)藥品注冊(cè)分類進(jìn)行改革。新版方案對(duì)新藥的定義從“中國新”提升至“全球新”，新藥必須是境內(nèi)外均未上市的藥品，并進(jìn)一步分為1類新藥(創(chuàng)新藥)和2類新藥(改良型新藥)。新注冊(cè)分類1為創(chuàng)新藥，強(qiáng)調(diào)是含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價(jià)值的原料藥及其制劑，不包括改良型新藥中2.1類的藥品；新注冊(cè)分類2為改良型新藥，強(qiáng)調(diào)“優(yōu)效性”，即相較于被改良的藥品，具備明顯的臨床優(yōu)勢(shì)，基本堵死了以前流行的低水平改劑型、給藥途徑、改酸根堿基成酯類“新藥”的路，再考慮到原研廠家嚴(yán)密的專利保護(hù)體系，今后在具備臨床優(yōu)勢(shì)的前提下開發(fā)改良型新藥的難度未必小于1類新藥，所以我們預(yù)計(jì)今后在新藥研發(fā)過程中，臨床價(jià)值評(píng)估變得越來越重要；新注冊(cè)分類3為仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品，大致相當(dāng)于原有分類中的3類新藥，在此次注冊(cè)分類變革中受到的沖擊最大，在新的分類中被納入仿制藥的行列，此外，新藥監(jiān)測期被取消，以前部分首仿品種通過“新藥監(jiān)測期+招標(biāo)檔期”長期和原研共分市場的情形將很難再現(xiàn)，首仿品種的價(jià)值將被大大削弱。
MAH制度優(yōu)化資源配置，調(diào)動(dòng)研發(fā)企業(yè)
MAH(MarketingAuthorization Holder)制度指的是藥品上市許可人制度，是將藥物上市許可與生產(chǎn)許可分離的管理模式。上市許可和生產(chǎn)許可相互獨(dú)立，上市許可持有人可以將產(chǎn)品委托給不同的生產(chǎn)商生產(chǎn)，藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性均由上市許可人對(duì)公眾負(fù)責(zé)。藥品上市許可人制度是國際較為通行的藥品上市、審批制度。近日國務(wù)院辦公廳印發(fā)《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》，指出將在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川等10個(gè)省(市)開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)。
與歐、美、日等藥品產(chǎn)業(yè)發(fā)達(dá)國家和地區(qū)不同，我國現(xiàn)行藥品注冊(cè)制度是上市許可與生產(chǎn)許可“捆綁制”的管理模式，也就是說，藥品上市許可(藥品批準(zhǔn)文號(hào))只頒發(fā)給具有《藥品生產(chǎn)許可證》的生產(chǎn)企業(yè)，藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)、科研人員則不具備獨(dú)立獲取藥品上市許可的資質(zhì)。在這種情況下，很多科研單位或科研工作者等沒有生產(chǎn)企業(yè)的申請(qǐng)人只能將其研發(fā)成果通過轉(zhuǎn)讓專利或技術(shù)給生產(chǎn)企業(yè)的方式獲利，而相比較生產(chǎn)企業(yè)而言，這種方式的獲利很少，因而限制了藥品研發(fā)人員的積極性和創(chuàng)新性，從而阻滯了國內(nèi)新藥的研發(fā)進(jìn)展，使得生產(chǎn)企業(yè)主要以生產(chǎn)仿制藥為生。
實(shí)施MAH的目的是使得沒有GMP廠房的持有人可以委托其他具備GMP的生產(chǎn)企業(yè)代其生產(chǎn)，使得該持有人可以將技術(shù)轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定、持續(xù)、體量大的收入和利潤，而無需在前期投入大量資金進(jìn)行GMP廠房建設(shè)，有助于研發(fā)者獲得和集中資金、技術(shù)和人力進(jìn)行持續(xù)研究和新藥研發(fā)。所以初步看來MAH有利于充分調(diào)動(dòng)研發(fā)者的積極性，促進(jìn)藥品創(chuàng)新；藥物申報(bào)對(duì)藥廠的依賴度顯著降低，利好創(chuàng)新性中小企業(yè)，新的企業(yè)盈利模式將誕生；優(yōu)化資源配置，抑制低水平重復(fù)建設(shè)；落實(shí)企業(yè)主體責(zé)任，加強(qiáng)藥品質(zhì)量管理；創(chuàng)新藥品治理機(jī)制，充分發(fā)揮政府、企業(yè)和市場三者在加強(qiáng)藥品管理中的作用。這也表明CFDA在藥品注冊(cè)申請(qǐng)上逐步與國際接軌。
總體來看，這些政策的出發(fā)點(diǎn)是與國際接軌，鼓勵(lì)創(chuàng)新。藥監(jiān)局把藥品的質(zhì)量向國際先進(jìn)水平看齊，國內(nèi)藥品開發(fā)今后會(huì)更多的考慮患者需求和臨床應(yīng)用，這也是國外藥企研發(fā)的思路。很多有實(shí)力的公司(有技術(shù)、經(jīng)驗(yàn)、資金的公司)今后會(huì)有很大的機(jī)會(huì)，以后的創(chuàng)新必須是有研發(fā)體系、有資金支持的企業(yè)才能玩的昂貴游戲，小企業(yè)將逐步步入寒冬，從而帶來行業(yè)集中度的提升。我們認(rèn)為，在監(jiān)管部門新的政策引導(dǎo)下，企業(yè)的研發(fā)戰(zhàn)略、市場戰(zhàn)略必將迎來大的轉(zhuǎn)型，創(chuàng)新藥和制劑出口也將受益于政策利好從而迎來新的發(fā)展機(jī)遇。
1.2我國新藥研發(fā)環(huán)境顯著改善，創(chuàng)新藥研發(fā)如火如荼
創(chuàng)新藥物是醫(yī)藥領(lǐng)域利潤最豐厚，也是最能體現(xiàn)技術(shù)含量的部分，未來這一領(lǐng)域是最能維持高利潤水平的領(lǐng)域。從長遠(yuǎn)來看，創(chuàng)新藥物的研發(fā)能力仍然是企業(yè)的核心競爭力所在。新藥的研發(fā)要經(jīng)歷化合物篩選、臨床前試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)、注冊(cè)申報(bào)等過程，從整個(gè)研發(fā)歷程來看，創(chuàng)新藥的研發(fā)難度都是極其大的，5000-10000個(gè)候選化合物才能有一個(gè)藥物最終上市，一個(gè)創(chuàng)新藥研發(fā)周期耗時(shí)長達(dá)10年，平均每個(gè)創(chuàng)新藥的研發(fā)費(fèi)用達(dá)到數(shù)十億美金，所以創(chuàng)新藥的研發(fā)需要巨大的資金投入和強(qiáng)大的研發(fā)實(shí)力作為支撐。
以國外創(chuàng)新藥巨頭強(qiáng)生為例，2002-2012年間共上市新藥13個(gè)，累計(jì)研發(fā)投入676.2億美元，平均每個(gè)新藥的研發(fā)成本為52.0億美元；國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)成本肯定比國外低很多，以恒瑞醫(yī)藥的艾瑞昔布為例，研發(fā)成本約1-2億元，即便如此，由國內(nèi)化學(xué)藥上市公司的盈利水平和研發(fā)投入情況來看，也只有中國生物制藥、恒瑞醫(yī)藥等極少數(shù)企業(yè)才有能力持續(xù)投入較大規(guī)模的研發(fā)費(fèi)用。
根據(jù)美國 FDA的規(guī)定，創(chuàng)新藥物包括以下四類：藥品中含有新化學(xué)體 (NCE)作為該藥的活性成分；藥品含已有的活性成分但這個(gè)成分在美國從未作為醫(yī)學(xué)用過(也稱 NCE)；藥品先前已被 FDA批準(zhǔn)上市，但現(xiàn)在建議新的用法、適應(yīng)癥；藥品先前已被批準(zhǔn)上市，但現(xiàn)在建議的劑型、給藥途徑或其他重要條件不同于先前批準(zhǔn)的藥品，這個(gè)也包括 Rx to OTC。目前創(chuàng)新藥物的主要研發(fā)方向有：1)創(chuàng)制新穎的分子結(jié)構(gòu)類型“NCE/NME”—突破性創(chuàng)新藥物研究開發(fā)。2)創(chuàng)制“me-too”新藥 —模仿性創(chuàng)新藥物研究開發(fā)。3)已知藥物的進(jìn)一步研究開發(fā)—延伸性創(chuàng)新藥物研究開發(fā)。4)現(xiàn)有藥物的藥劑學(xué)研究開發(fā)—發(fā)展制劑新產(chǎn)品。5)應(yīng)用現(xiàn)代新技術(shù)對(duì)老產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝進(jìn)行重大的技術(shù)革新和技術(shù)改造。
我們認(rèn)為中國的創(chuàng)新藥研發(fā)可以分四步走，首先從“仿制”轉(zhuǎn)型為“創(chuàng)新”，即從研制“me-too”做起，如恒瑞醫(yī)藥的艾瑞昔布是“me-too”類藥物；第二步是“me-better”，圍繞原NCE結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行二次創(chuàng)新，雖然有結(jié)構(gòu)上仿的特點(diǎn)，但更有創(chuàng)造其自身獨(dú)特優(yōu)勢(shì)的地方，素有“國產(chǎn)易瑞沙”之稱的浙江貝達(dá)藥業(yè)的埃克替尼、抗腫瘤作用優(yōu)于同類藥物 PTK787(諾華和德國先靈聯(lián)合研發(fā))的恒瑞醫(yī)藥的阿帕替尼都屬于此類藥物；第三步是“best-in-class”(BIC)，是“me-better”里更強(qiáng)的一個(gè)，例如Pfizer的萬艾可，也是一些系列化合物同時(shí)發(fā)現(xiàn)，但最終只用一個(gè)化合物成藥，這個(gè)藥物選擇，對(duì)Pfizer當(dāng)時(shí)就是BIC，到后來競爭激烈，其他類似藥物被開發(fā)，并且突破Pfizer專利，就是me too和me better了；第四步就是“first-in-class”(FIC)藥物，即全新化合物，同時(shí)靶點(diǎn)也是新的，此類藥物研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)極高，但成功者也是有不少，獲得諾貝爾獎(jiǎng)的青蒿素就屬于此類。
從長期計(jì)議，全新創(chuàng)新(first- in-class)類創(chuàng)新藥物的研發(fā)是我國從醫(yī)藥大國轉(zhuǎn)變?yōu)獒t(yī)藥強(qiáng)國的重要途徑。我國創(chuàng)新的層次主要處于以仿制為主到仿創(chuàng)結(jié)合的階段，仿制藥占比達(dá)到96%，上市藥物多為me-too藥物，新藥市場被國際大公司產(chǎn)品壟斷，缺乏首創(chuàng)藥物(first-in-class)。對(duì)國內(nèi)企業(yè)而言，結(jié)合當(dāng)前國內(nèi)臨床需求，在國際新藥產(chǎn)品基礎(chǔ)上開發(fā)藥效和安全性相似的藥物(me-too)，或更好的新藥(me-better)是目前比較切實(shí)可行的創(chuàng)新路徑，也是國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)的主流方向。
近年來，我國新藥研發(fā)環(huán)境顯著改善，大量海歸人員不斷創(chuàng)業(yè)，百濟(jì)神州、貝達(dá)藥業(yè)等企業(yè)的成功也形成了良好的示范效應(yīng)；在當(dāng)前國家鼓勵(lì)創(chuàng)新、為創(chuàng)新藥審批開辟綠色通道等政策的推動(dòng)下，創(chuàng)新藥的研發(fā)和審評(píng)周期有望進(jìn)一步縮短(鹽酸?？颂婺嵘陥?bào)上市僅用時(shí)10 個(gè)月)，從而有效延長產(chǎn)品的有效生命周期；1類新藥逐步納入各地醫(yī)保等也在很大程度上鼓勵(lì)了新藥的研發(fā)。
目前國內(nèi)確實(shí)有一批企業(yè)在創(chuàng)新藥方面進(jìn)行了布局，如恒瑞醫(yī)藥、石藥集團(tuán)、江蘇豪森、貝達(dá)藥業(yè)等，國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)的熱情在持續(xù)升溫，取得多個(gè)里程碑式成果，多個(gè)新藥也在申報(bào)中。
“十二五”以來，針對(duì)重大疾病圍繞產(chǎn)業(yè)鏈部署研發(fā)鏈，獲批24個(gè)1類新藥，建成各類平臺(tái)近300個(gè)，突破核心關(guān)鍵技術(shù)50余項(xiàng)，獲得國家一、二等獎(jiǎng)51項(xiàng)，支持產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新孵化基地60余個(gè)，國家經(jīng)費(fèi)投入71.9億，產(chǎn)生直接經(jīng)濟(jì)效益1600億，出口產(chǎn)值37億美元。生物疫苗研發(fā)水平位居世界前列，化學(xué)藥物創(chuàng)新研究實(shí)現(xiàn)與國際同步，中藥產(chǎn)業(yè)形成全球化發(fā)展趨勢(shì)，促進(jìn)我國醫(yī)藥科技由仿制向創(chuàng)制、醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)由大國向強(qiáng)國的轉(zhuǎn)變。
1.3生物技術(shù)將成為創(chuàng)新藥物研發(fā)新引擎
全球范圍內(nèi)來看，化學(xué)藥仍是創(chuàng)新藥的主要來源，但生物類藥物增長迅速。從1986年開始，F(xiàn)DA歷史性的批準(zhǔn)了第一個(gè)治療性單抗藥物OKT-3，1986-2014期間共125種治療性生物藥獲批，占所有NME 的15%，在最近十年(2005-2014)年間，共有55種生物藥獲批，占所有NME(共269種)的20%，僅在2014年有11種生物藥獲批。2014年，化學(xué)合成的小分子物質(zhì)仍是候選藥物的主要來源，占比 55.4%，而生物類藥品呈現(xiàn)快速增長的態(tài)勢(shì)，在研品種達(dá) 3123 種，增幅達(dá) 13.5%，占目前在研藥物總量的 27.6%。
在1986-2014年間獲批的生物藥中，first-in-class占54%，被歸于advance-in-class(藥效好于現(xiàn)存被批準(zhǔn)的其他藥物中，相當(dāng)于me-better藥物)的占21%，這兩類可以歸為真正的創(chuàng)新藥物，只有26%的生物藥被歸于addition-to-class(與現(xiàn)有藥物相比，藥效沒有顯著提高)；相反形成鮮明對(duì)照的是，小分子藥物中前兩類藥物所占比例分別為24%和27%，非創(chuàng)新藥的比例為49%。通過這個(gè)數(shù)據(jù)我們可以發(fā)現(xiàn)，與小分子藥物相比，生物藥更容易成為創(chuàng)新型藥物，且生物藥更多聚焦于罕見病領(lǐng)域，47%的生物藥被確定為孤兒藥，僅有21%的小分子藥物被定義為孤兒藥。
2015年全球最暢銷的十大藥物中，生物藥占到了8個(gè)，目前國際上主流生物技術(shù)藥物產(chǎn)品與研發(fā)重點(diǎn)以單克隆抗體為主，未來幾年隨著化藥市場的成熟，生物藥尚處成長期，其領(lǐng)域創(chuàng)新藥研發(fā)發(fā)展前景被看好。
我國生物技術(shù)藥物產(chǎn)品主要包括干擾素系列、促紅細(xì)胞生成素、集落刺激因子系列、腫瘤壞死因子、胰島素和生長激素等，近年來，二級(jí)疫苗得到進(jìn)一步發(fā)展，在中國疫苗市場中所占比例將有望達(dá)到 1/4，尤其是治療性乙肝疫苗、生長激素、艾滋病疫苗，以及類似于H1N1等突發(fā)流行性因素產(chǎn)生的疫苗需求將持續(xù)擴(kuò)大。與癌癥治療相關(guān)的重組蛋白、克隆抗體等基因工程，以及胰島素、檢測試劑等領(lǐng)域，發(fā)展?jié)摿σ簿薮?，也是未來幾年增長較快的生物醫(yī)藥投資熱點(diǎn)。在腫瘤免疫治療方面，PD-1/PD-L1抗體藥物領(lǐng)域已有多家企業(yè)先后進(jìn)入或者即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。
從Big Pharma的角度來講，小分子藥物的研發(fā)始終是重點(diǎn)，不過對(duì)生物藥的關(guān)注度在不斷提高；Midcap Pharma對(duì)生物藥的關(guān)注度也在增加，不過很緩慢；Biotech公司的大部分精力都在生物藥上，包括單抗和各種治療性蛋白質(zhì)，這些小型創(chuàng)新型生物技術(shù)公司通常有獨(dú)特的競爭優(yōu)勢(shì)，能夠?qū)崿F(xiàn)公司的跨越式發(fā)展，如我國的百濟(jì)神州、信達(dá)生物、微芯生物、再鼎醫(yī)藥等都是這樣的公司。
1.4我國創(chuàng)新藥研發(fā)呈現(xiàn)和國外合作趨勢(shì)
眾所周知，對(duì)于制藥企業(yè)來說，沒有持續(xù)不斷的好產(chǎn)品，企業(yè)是走不遠(yuǎn)的，新藥研發(fā)的投入越來越大，投入產(chǎn)出比卻越來越少，所以不少大型藥企一方面在全球通過并購方式取得新產(chǎn)品，另一方面，就是制藥企業(yè)之間通過項(xiàng)目許可(license in/out)加速了開放式創(chuàng)新研發(fā)模式的流行。近年來，國內(nèi)創(chuàng)新藥企與海外藥企合作事件頻發(fā)，其中包括將研發(fā)到臨床二期或三期新藥海外權(quán)益轉(zhuǎn)讓到海外公司的license out模式，也包括引進(jìn)海外進(jìn)行到二期或三期藥物的license in模式，逐步參與國際化創(chuàng)新分工。
license out：走出去
在GEN網(wǎng)站發(fā)布的《2015全球藥企市值TOP10》榜單中，一半以上的藥企市值都超過了1000億美元，其中強(qiáng)生、羅氏市值更是超過2000億美元。相比之下，國內(nèi)醫(yī)藥上市公司市值最高的恒瑞醫(yī)藥(截至2015年底)，總市值不足1000億元人民幣。歐美的big pharma大多數(shù)經(jīng)歷了百年滄桑才有今日之巨，以仿制藥起家的中國醫(yī)藥（600056）企業(yè)無論從經(jīng)驗(yàn)上還是規(guī)模上都難以與之匹敵，從細(xì)分領(lǐng)域切入，依靠合作和授權(quán)走向全球化銷售，可能是更現(xiàn)實(shí)的方式。
中國藥企綜合實(shí)力缺乏決定了創(chuàng)新藥在全球化上市推廣的道路上需要與海外企業(yè)合作，以補(bǔ)足自身短板。通過將研發(fā)到臨床二期或三期的新藥海外權(quán)益轉(zhuǎn)讓給海外公司，可以利用海外公司相對(duì)豐富的經(jīng)驗(yàn)組織海外臨床實(shí)驗(yàn)，在政策把握、臨床中心選擇等方面無需再重新自建團(tuán)隊(duì)，降低了在海外進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)的難度；在海外的推廣、上市后再評(píng)價(jià)等工作都將得益于海外公司的支撐，為新藥在全球上市和上市后的研究提供了更好的保障。在跟國外企業(yè)的合作中可以學(xué)習(xí)到很多管理研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，還能培育國際化優(yōu)秀人才，增強(qiáng)綜合實(shí)力，為以后發(fā)展奠定基礎(chǔ)。
此外，國內(nèi)企業(yè)通過將部分產(chǎn)品的權(quán)益轉(zhuǎn)讓可以在降低風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)快速獲得現(xiàn)金流，并且在新藥發(fā)展好的情況下可以獲得穩(wěn)定的現(xiàn)金流，這些現(xiàn)金可以加快公司對(duì)其他藥物的開發(fā)，促進(jìn)其在行業(yè)中取得領(lǐng)先地位。另一方面，海外對(duì)創(chuàng)新藥有著更好的培育土壤，由于制度的缺陷，國內(nèi)創(chuàng)新藥拿到新藥生產(chǎn)證書后約5年左右才能進(jìn)入醫(yī)保目錄，企業(yè)無法快速收回研發(fā)成本并獲利，不利于企業(yè)發(fā)展；在美國，新藥一旦通過FDA審批，就會(huì)進(jìn)入全國范圍內(nèi)的醫(yī)藥指導(dǎo)目錄中，而醫(yī)療機(jī)構(gòu)自發(fā)就形成了保持創(chuàng)新藥相對(duì)較高價(jià)格、并普遍適用的行業(yè)規(guī)則，從而創(chuàng)新藥可以獲得較高的利潤。中國新藥審批周期長也是很多公司將海外權(quán)益轉(zhuǎn)讓的一個(gè)重要原因，海外得到審批也可以加快藥物在國內(nèi)上市的進(jìn)程。
license in：引進(jìn)來
近年來，我國的一些研發(fā)效率高的小型藥企引進(jìn)國外藥企的一些品種，挖掘國內(nèi)市場的潛力。我們發(fā)現(xiàn)合作模式中，國內(nèi)企業(yè)大多是獲得中國地區(qū)的獨(dú)家轉(zhuǎn)讓權(quán)，全球范圍的轉(zhuǎn)讓幾乎沒有，因?yàn)閲鴥?nèi)企業(yè)無法出高價(jià)收購國外企業(yè)創(chuàng)新藥，而中國在藥物全球化推廣的經(jīng)驗(yàn)上也不能滿足對(duì)方的需求。中國藥物注冊(cè)窗口相對(duì)收緊，新藥在中國上市的平均速度遠(yuǎn)慢于國際市場，注冊(cè)環(huán)節(jié)的時(shí)間花費(fèi)成為除去產(chǎn)品本身之外，藥物市場競爭最關(guān)鍵的指標(biāo)所在。創(chuàng)新藥物以國內(nèi)企業(yè)的身份申報(bào)新藥，既能很好地針對(duì)亞裔人群的特點(diǎn)進(jìn)行藥物開發(fā)，又能同時(shí)加快新藥審批上市的速度，盡快推向中國市場?！妒寰V要》明確提出將已上市創(chuàng)新藥和通過一致性評(píng)價(jià)的藥品優(yōu)先列入醫(yī)保目錄，這極大地提振國內(nèi)企業(yè)研發(fā)的熱情，從而使得他們渴望引進(jìn)國外的藥物來獲利。
2、他山之石：國外創(chuàng)新藥物研發(fā)對(duì)我國有借鑒意義
2.1國外鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新的政策環(huán)境
美國對(duì)創(chuàng)新藥物研發(fā)采取的主要政策
美國是新藥開發(fā)能力最強(qiáng)的國家，這當(dāng)中有企業(yè)對(duì)自身利潤的追求，有政府法規(guī)政策的鼓勵(lì)，但也與美國藥品注冊(cè)管理部門 FDA 在注冊(cè)審批過程中的技術(shù)引導(dǎo)和幫助分不開，毋庸置疑 FDA在促進(jìn)美國新藥創(chuàng)新方面起著重要作用。
在專利保護(hù)方面，為鼓勵(lì)新藥的研發(fā)、補(bǔ)償專利持有者在藥品研發(fā)和等候?qū)徟^程中所失去的時(shí)間，美國國會(huì)在1984年通過《藥品價(jià)格競爭和專利期恢復(fù)法》(也稱為Hatch-WaxmanAct)，允許藥品專利獲得長達(dá)5年的專利期延長。1994年的《烏拉圭回合協(xié)議法》將專利從被批準(zhǔn)日算起的17年保護(hù)期變更為從最早申報(bào)日算起的20年保護(hù)期。
在新藥注冊(cè)審評(píng)方面，2012年《食品藥品監(jiān)督管理局安全及創(chuàng)新法案》對(duì)于突破性治療，F(xiàn)DA要加快審批，申請(qǐng)人可以滾動(dòng)提交資料和隨時(shí)溝通交流，并且提出以“患者關(guān)注為焦點(diǎn)的藥物研發(fā)5年規(guī)劃”，確保美國藥品供應(yīng)鏈上的安全、及時(shí)。美國FDA的鼓勵(lì)措施是以臨床應(yīng)用為導(dǎo)向，主要針對(duì)有潛力治療嚴(yán)重和危及生命疾病的新藥、比已上市藥品有顯著改進(jìn)的藥品，根據(jù)不同特點(diǎn)，有三條特別審評(píng)通道：
1)優(yōu)先審評(píng)(Priority Review)：主要針對(duì)能夠在治療、診斷或預(yù)防疾病上比已上市藥品有顯著改進(jìn)的藥品上市申請(qǐng)。能夠納入優(yōu)先審評(píng)的并不要求是一個(gè)具有全新分子實(shí)體的創(chuàng)新藥，但必須是在臨床療效上優(yōu)于已上市產(chǎn)品的藥物。優(yōu)先審評(píng)的審評(píng)時(shí)間為6個(gè)月，大約是標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)時(shí)間11個(gè)月的一半。與中國鼓勵(lì)政策不完全相同的是，并不是所有的新分子實(shí)體都能進(jìn)入這個(gè)通道，也有一些非新分子實(shí)體的新藥可以進(jìn)入該通道(如增加新適應(yīng)癥、改變劑型等)。
2)快速通道(Fast Track)：主要針對(duì)那些有潛力治療嚴(yán)重和危及生命疾病的新藥研發(fā)和審批。對(duì)進(jìn)入快速通道的藥物，F(xiàn)DA將進(jìn)行早期介入，以達(dá)到讓該產(chǎn)品在研發(fā)過程中少走彎路，加快整個(gè)研發(fā)過程的效果。此外，申請(qǐng)人還可以早期開始與FDA溝通開發(fā)和申報(bào)事務(wù)，可分階段遞交申報(bào)資料，而FDA的審評(píng)和批準(zhǔn)將基于所治療疾病嚴(yán)重狀況按風(fēng)險(xiǎn)/效益原則的評(píng)價(jià)。
3)加快審批(Accelerated Approval)：加快審批允許在確切的治療效益證據(jù)未全部收集到之前批準(zhǔn)新藥上市，即在臨床結(jié)果還未能充分證明其安全有效之前就能批準(zhǔn)上市。加快審批主要針對(duì)治療嚴(yán)重危及生命疾病的藥品，該類新藥的批準(zhǔn)一般附有條件，批準(zhǔn)的基礎(chǔ)為藥品具有可觀察到的重大短期臨床效果，而長期臨床療效則需進(jìn)一步研究證明。加快審批的最典型例子是格列衛(wèi)(Glivec)，該藥由于在治療白血病急性發(fā)作上的特殊療效獲準(zhǔn)納入加快審批，花了3個(gè)月時(shí)間，只做了幾十例的臨床試驗(yàn)就獲準(zhǔn)上市。
歐盟對(duì)創(chuàng)新藥的專利保護(hù)及優(yōu)先審評(píng)政策
在專利保護(hù)方面，歐盟在2004年藥品管理法修正版中統(tǒng)一了對(duì)已上市產(chǎn)品的數(shù)據(jù)保護(hù)時(shí)間，即所謂的“8+2+1”公式：創(chuàng)新藥首先享受8年的注冊(cè)信息保護(hù)期，之后繼續(xù)享受兩年的市場獨(dú)占期。在后兩年里也就是創(chuàng)新藥上市8年后，允許仿制藥廠商進(jìn)行必要的研究和臨床試驗(yàn)，并開始以簡略程序申請(qǐng)仿制藥上市；“1”是指在兩種情況下，創(chuàng)新藥可以延長1年的注冊(cè)信息保護(hù)：1)關(guān)于批準(zhǔn)“新適應(yīng)癥”的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。在前8年保護(hù)期中，若創(chuàng)新藥又批準(zhǔn)一項(xiàng)或多項(xiàng)新適應(yīng)癥，且該適應(yīng)癥有顯著的臨床收益，則額外給予1年的時(shí)間保護(hù)。2)藥品從處方藥向非處方藥(OTC)轉(zhuǎn)換的試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以獲得1年的數(shù)據(jù)保護(hù)期。
在優(yōu)先審評(píng)方面，歐盟EMEA的加快評(píng)審程序主要針對(duì)預(yù)計(jì)將具有重大公共衛(wèi)生效益，尤其是從治療創(chuàng)新角度而言具有重大公共衛(wèi)生效益的醫(yī)藥產(chǎn)品，如甲型H1N1流感疫苗等。在申報(bào)流程上，申請(qǐng)人必須在申報(bào)上市許可4-6個(gè)月前提交，期間有機(jī)會(huì)與歐盟EMEA會(huì)面，就與申報(bào)相關(guān)的程序和法規(guī)方面的問題進(jìn)行討論，而批準(zhǔn)加速評(píng)審申請(qǐng)必須在開始評(píng)審上市許可申請(qǐng)之前決定。一旦該醫(yī)藥產(chǎn)品獲準(zhǔn)進(jìn)入加速評(píng)審程序后，須進(jìn)入集中審批程序，按加速審評(píng)程序的150天時(shí)間處理，如果審評(píng)中認(rèn)為不再符合條件，則改為標(biāo)準(zhǔn)評(píng)審程序的210天。加速評(píng)審程序的準(zhǔn)入條件要求申請(qǐng)人提供證據(jù)證明預(yù)期該醫(yī)藥產(chǎn)品具有重大公共衛(wèi)生效益，尤其是要證明該產(chǎn)品引入了新的治療方法，或改進(jìn)了現(xiàn)有治療方法。
日本PMDA的優(yōu)先審評(píng)程序
日本PMDA的優(yōu)先審評(píng)程序主要適用于治療嚴(yán)重疾病且優(yōu)于目前已有的治療方法的藥品或醫(yī)療器械。準(zhǔn)入條件中定義的嚴(yán)重疾病主要指：對(duì)生命有重大影響(致死性)的疾病或病情進(jìn)展是不可逆的，嚴(yán)重影響日常生活的疾病。優(yōu)于目前已有治療方法主要指：目前無有效的治療、預(yù)防方法或在安全性、有效性、患者肉體及精神負(fù)擔(dān)等方面優(yōu)于目前已有治療方法。而要證明其醫(yī)療上的價(jià)值，必須至少要有到Ⅱb期的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果。PMDA優(yōu)先審評(píng)程序規(guī)定，申報(bào)的產(chǎn)品必須是要在申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)(NDA)提出申請(qǐng)，而且要由PMDA組織專家就其是否符合準(zhǔn)入條件進(jìn)行審評(píng)，一旦進(jìn)入優(yōu)先審評(píng)程序，審評(píng)時(shí)間為6個(gè)月，為常規(guī)時(shí)間的一半，而且可以優(yōu)先安排與PMDA的咨詢。
2.2美國重磅創(chuàng)新藥物不斷涌現(xiàn)，造就無數(shù)明星藥企
2015年美國FDA共批準(zhǔn)45個(gè)新藥，較2014年多4個(gè)，創(chuàng)下近10年來歷史最高峰。在2015年獲批的45個(gè)新藥中，有新分子實(shí)體(NME)33個(gè)，生物制品(BLA)12個(gè)。其中，共獲批14個(gè)抗腫瘤藥物，6個(gè)心血管藥物，5個(gè)精神類藥物和2個(gè)抗感染藥物。
2015年上市的新藥中，銷售額超過1億美元的共有5個(gè)藥物，分別是：輝瑞制藥的治療乳腺癌藥物palbociclib、福泰制藥(Vertex Pharmaceutical)的囊性纖維化疾病藥物lumacaftor、諾華的治療中重度斑塊性銀屑病的抗體藥物secukinumab、葛蘭素史克治療侵襲性疾病的腦膜炎雙球菌B血清群疫苗、以及賽諾菲的糖尿病藥物Insulin glargine injection。
Evaluate Pharma預(yù)測了2016年上市的10大潛力品種。在這10大潛力品種中，有6個(gè)NME，4個(gè)BLA。Evaluate Pharma預(yù)測：除用于治療子宮內(nèi)膜異位癥的Elagolix外，其余9個(gè)品種均有望將于2020年突破10億美元以上的銷售額。
如果包括以前上市的藥物，2015年全球最暢銷的品種分別為艾伯維的Humira和吉利德的Harvoni。不過，制藥企業(yè)若想獲得市場主導(dǎo)權(quán)，可能還得依靠最新的腫瘤免疫療法。根據(jù)Evaluate Pharma對(duì)2020年的藥品銷售預(yù)測，許多當(dāng)前的重磅藥都將在接下來幾年讓位給新產(chǎn)品。例如，百時(shí)美施貴寶的Opdivo預(yù)計(jì)會(huì)非常迅速地占領(lǐng)市場，目前來看是最有前景的PD-1抑制劑;安斯泰來(Astellas)和Medivation公司的前列腺癌藥物Xtandi被認(rèn)為會(huì)獲取較大的市場份額;百健艾迪的口服多發(fā)性硬化癥治療藥物富馬酸二甲酯(Tecfidera)也將不斷擴(kuò)大市場版圖。
吉利德科學(xué)
Gilead是全球最大的抗艾滋病藥物生產(chǎn)商，主打產(chǎn)品為替諾福韋及相關(guān)復(fù)方制劑。2011年11月，公司以104億美元收購Pharmasset公司，獲得其在研的丙肝治療藥物索非布韋，該產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)顯示對(duì)多種類型的丙型肝炎有效，而且SVR12(持續(xù)12周病毒學(xué)應(yīng)答率)高達(dá)90%，是丙肝治療史上突破性的治療藥物。隨著索非布韋臨床的推進(jìn)，公司TTM估值提升明顯，由2011年的11倍提升至2013年的30倍，估值提升帶動(dòng)公司2013年末的市值達(dá)到1100億美元(索非布韋隱含的市值達(dá)到800億)！索非布韋(Sovaldi)2013年12月獲批上市，業(yè)績的爆發(fā)帶動(dòng)公司市值再上臺(tái)階。
Sovaldi上市后，銷售迅速放量，2014年銷售額為102.8億美元，創(chuàng)造了處方藥銷售的記錄，帶動(dòng)公司2014年凈利潤達(dá)到121.0億美元，同比增長293.6%。2014年，公司的抗丙肝二聯(lián)復(fù)方Harvoni(復(fù)方sofosbuvir和ledipasvir)相繼在美國和歐盟獲批上市，Harvoni作為第一個(gè)被批準(zhǔn)治療慢性HCV基因型1感染二聯(lián)復(fù)方片劑，也是第一個(gè)被批準(zhǔn)不需要給予干擾素或利巴韋林的方案；2015年Harvoni的銷售額達(dá)到138.6億美元，銷售額在2015年全球10大暢銷藥中排名第二，公司2015年凈利潤為181.1億，同比增長49.6%。
百時(shí)美施貴寶
腫瘤免疫治療已經(jīng)成為當(dāng)今生物治療領(lǐng)域最熱門的領(lǐng)域，據(jù)預(yù)測，這一領(lǐng)域到2020年將達(dá)到200億美元的銷售額。早在2011年3月，百時(shí)美施貴寶的CTLA-4抗體Ipilimumab在FDA獲批上市，重磅藥物PD-1抗體Nivolumab于2014年7月獲得PMDA批準(zhǔn)，2014年12月獲得FDA批準(zhǔn)，2015年6月獲得EMA批準(zhǔn)上市，并由小野制藥和百時(shí)美施貴寶在美國、歐洲和日本共同銷售，批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為不可切除的或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌和處于鉑類化療期間或化療之后的晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。
Ipilimumab在 2011-2015年銷售復(fù)合增長率達(dá)到33%，Nivolumab在2015年取得9.42億美元的銷售成績(默克2014年9月上市的 PD-1抗體 Pembrolizumab在2015年銷售額為5.66億美元)，根據(jù)Evaluate Pharma的預(yù)測，Nivolumab在2020年有望實(shí)現(xiàn) 60億美元的銷售額。
根據(jù)晨星公司分析師的預(yù)測，到2022年，百時(shí)美施貴寶將占據(jù)腫瘤免疫治療的頭把交椅，獲得37%的市場份額，默克屈居第二，獲得26%的市場份額，位于第三的羅氏，獲得21%的市場份額，阿斯利康居末，僅獲得16%的市場份額。但是，即使是最后一名，到2022年也將獲得不低于50億美元的市場。
2.3創(chuàng)新+并購+國際化，助力日本創(chuàng)新藥企騰飛
日本在上世紀(jì)70年代中期之后，隨著經(jīng)濟(jì)增速和財(cái)政收入的下滑、醫(yī)保覆蓋率的提升和人口老齡化帶來的醫(yī)保支出的壓力也逐步增大，控費(fèi)的壓力直接影響到醫(yī)藥工業(yè)整體的運(yùn)行。面對(duì)日益嚴(yán)峻的政策壓力，上世紀(jì)80年代之后，日本醫(yī)藥工業(yè)企業(yè)各自探索了三種不同的發(fā)展路徑。1)創(chuàng)新：通過新藥的“創(chuàng)新溢價(jià)”來降低強(qiáng)制性的行政降價(jià)帶來的負(fù)面影響；2)并購重組：醫(yī)?？刭M(fèi)直接影響了小型醫(yī)藥工業(yè)企業(yè)的生存，大型企業(yè)則進(jìn)一步通過強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合擴(kuò)大市場份額；3)國際化：逐步進(jìn)軍歐美等海外規(guī)范市場，規(guī)避國內(nèi)嚴(yán)苛的政策利空。創(chuàng)新+并購重組+國際化驅(qū)動(dòng)日本部分優(yōu)質(zhì)企業(yè)脫穎而出，如武田制藥、第一三共、安斯泰來、大冢等一系列企業(yè)，即使在不利的政策和市場環(huán)境中仍然可以逆勢(shì)生長，使日本醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)再度騰飛。
案例：武田制藥
以日本武田制藥的發(fā)展歷程為例，最早可以追溯到1781年，當(dāng)時(shí)創(chuàng)始人武田主要從事傳統(tǒng)中藥的銷售。從1895年起，開始轉(zhuǎn)型成為醫(yī)藥制造商。隨后到了1914年，武田制藥開始成立自己的研究部門，推出自有品牌的產(chǎn)品。到了戰(zhàn)后的70年代，面對(duì)國內(nèi)行業(yè)增速的放緩，武田制藥在1978年于法國設(shè)立營銷公司，進(jìn)軍歐洲市場。隨著技術(shù)的積累，武田逐步推出了自己的創(chuàng)新藥如亮丙瑞林、蘭索拉唑等，坎地沙坦和畢格列酮也相繼在歐美上市。2000年之后，武田制藥更是開始了在全球的擴(kuò)張和兼并，先后收購了Syrrx、千禧制藥、奈科明、Inviragen等海外企業(yè)，不斷擴(kuò)充自己的商業(yè)版圖。
回顧武田的發(fā)展歷程，可以很明顯的看到其遵循了“原料藥→仿制藥→創(chuàng)新藥+國際化”的發(fā)展路徑，一方面減輕了自身對(duì)于嚴(yán)苛的國內(nèi)市場的依賴，提高了抵御風(fēng)險(xiǎn)的能力；另一方面也嫁接了全球的資源，推動(dòng)公司自身更好的研發(fā)。
2.4負(fù)利潤大市值，臺(tái)灣鼓勵(lì)創(chuàng)新藥企發(fā)展
臺(tái)灣創(chuàng)新藥企的發(fā)展分為兩個(gè)階段：第一階段是90年代以前，國際大型生物醫(yī)藥廠商控制研發(fā)核心技術(shù)，臺(tái)灣本土中小企業(yè)為主的產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)無法承擔(dān)巨額研發(fā)支出，創(chuàng)新效率低下；第二階段是90年代中期以后，國際大型廠商傾向于將研發(fā)外包，加之臺(tái)灣官方大力扶植生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)，從直接介入研發(fā)轉(zhuǎn)型為輔助建立研發(fā)平臺(tái)，出現(xiàn)了一大批小型企業(yè)專注委托外包研發(fā)或制造，傳統(tǒng)藥廠從生產(chǎn)專利過期的學(xué)名藥轉(zhuǎn)向研發(fā)類新藥，越來越多的臺(tái)灣企業(yè)逐漸融入國際大型藥廠的商品鏈，形成研發(fā)新藥、賣專利的發(fā)展模式。
臺(tái)灣政府不斷出臺(tái)利好創(chuàng)新藥的政策，在2011年至2014年間，通過實(shí)施“生技醫(yī)藥國家型科技計(jì)劃”，一些具有產(chǎn)業(yè)化潛力的技術(shù)與產(chǎn)品逐漸篩選而出，其中有關(guān)新藥開發(fā)的“亮點(diǎn)計(jì)劃”最受業(yè)界期待和關(guān)注，該計(jì)劃在癌癥的研究成果已有不錯(cuò)的績效。此外，政府支持未獲利的新藥公司可以根據(jù)科技事業(yè)條例上市柜募資，綜觀臺(tái)灣市值最大的生物醫(yī)藥公司，我們發(fā)現(xiàn)一些無營收、負(fù)利潤的公司赫然在列，比如935億臺(tái)幣市值的浩鼎、555億臺(tái)幣市值的中裕新藥等。
報(bào)告上半部分結(jié)束。后半部分我們著重探討中國創(chuàng)新藥企發(fā)展的三種模式，并挖掘研發(fā)的機(jī)遇、剖析應(yīng)規(guī)避的風(fēng)險(xiǎn)。最后我們將推薦創(chuàng)新藥領(lǐng)域相關(guān)投資標(biāo)的。請(qǐng)繼續(xù)閱讀。
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