ICIs制劑的療效主要和以下幾個(gè)因素相關(guān)：
1、新抗原數(shù)量：突變負(fù)荷mutationload， 是指正常等位基因（A）突變成有害等位基因（a）形成在選擇上不利的純合體（aa）所引起群體適應(yīng)度下降的現(xiàn)象。如：人類的一些代謝遺傳病，象黑尿癥、半乳糖血癥等。
用腫瘤突變負(fù)荷（TMB）來定量：被定義為每百萬堿基中被檢測(cè)出的，體細(xì)胞基因編碼錯(cuò)誤、堿基替換、基因插入或缺失錯(cuò)誤的總數(shù)。具體操作就是測(cè)量某種腫瘤體細(xì)胞內(nèi)編碼蛋白的堿基突變數(shù)量，包括替換、插入/缺失等各種形式的突變；
量化的描述TMB，可分為4類：
1)TMB-High=>20mutations/Mb;
2)TMB-Intermediate, 6-19 Muts/Mb;
3) TMB-Low <= 5 Muts/Mb;
體細(xì)胞突變可能受到外源性誘變因素的影響，比如肺癌中煙草（吸煙）誘導(dǎo)的C→A的突變。惡性黑色素瘤中，紫外線照射引起的C→T的突變。內(nèi)源性因素引起的突變可以是DNA錯(cuò)配修復(fù)突變，比如結(jié)直腸癌和食管癌中的MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定）。在實(shí)體腫瘤中，95%的突變?yōu)閱蝹€(gè)堿基的替換，造成的非同義突變（一個(gè)核苷酸突變改變一個(gè)蛋白的氨基酸順序），錯(cuò)義突變（非同義點(diǎn)突變，單個(gè)核苷酸改變導(dǎo)致一個(gè)密碼子編碼一個(gè)不同的氨基酸）和無義突變（非同義點(diǎn)突變使一個(gè)密碼子變?yōu)榻K止密碼子引起多肽鏈合成提前終止），共同構(gòu)成了體細(xì)胞非同義突變的基本要素。
2、TMB相關(guān)因素：腫瘤突變負(fù)荷（tumormutation burden,TMB）、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatellite instability-high, MSI-H）和錯(cuò)配基因修復(fù)缺失（mismatch-repairdeficiency，MMR），這些潛在的bio-marker又指向一個(gè)共同點(diǎn)突變相關(guān)新抗原（mutation-associated neoantigen）。
3、腫瘤微環(huán)境種的PD-L1表達(dá)豐度及TIL數(shù)量（具體見荷蘭Christian U Blank在科學(xué)雜志撰文并畫出的影響抗癌免疫反應(yīng)的7大因素雷達(dá)圖。）
4、微生態(tài)：微生態(tài)和人體細(xì)胞屬于共生關(guān)系，不可或缺胃腸道及皮膚粘膜上的微生物在一系列人類生命活動(dòng)中扮演重要較色。
《科學(xué)》雜志發(fā)表的五篇腸道微生物影響腫瘤免疫治療的研究文章，來闡述免疫療法療效與腸道微生物的關(guān)系。
2015年11月27日，《科學(xué)》雜志發(fā)表了兩篇研究，首次指出癌癥患者腸道微生物的組成，決定了以檢查點(diǎn)抑制劑(CTLA-4、PD-L1)為代表的癌癥免疫療法的有效性。
由法國GustaveRoussy 癌癥中心的免疫學(xué)家Laurence Zivogel博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，腸道中具有多形擬桿菌和脆弱類桿菌的小鼠，在接受CTLA-4抗體治療時(shí)，會(huì)表現(xiàn)出更好的治療效果；而無菌小鼠的腫瘤則對(duì)該治療幾乎沒有響應(yīng)；在給無菌小鼠移植特定菌株后，可以增強(qiáng)CTLA-4抗體療法的有效性。
來自芝加哥大學(xué)的Thomas Gajewski團(tuán)隊(duì)，也通過類似的方法，證明了雙歧桿菌屬有利于PD-L1抑制劑的抗腫瘤效果。
2017年11月2日，《科學(xué)》雜志再次同時(shí)在線發(fā)表了兩篇重磅論文。
其中一篇《Gut microbiomeinfluences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors》還是由兩年前的Laurence Zivogel博士團(tuán)隊(duì)研究撰寫，這次的研究對(duì)象從老鼠轉(zhuǎn)移到了人類。該團(tuán)隊(duì)對(duì)接受過PD-1抑制劑治療的249例癌癥患者進(jìn)行了分析，其中69例患者因常規(guī)原因（如牙科治療或尿路感染），在接受PD-1治療前后服用了抗生素。那些服用抗生素的癌癥患者，因?yàn)榭股貙?dǎo)致腸道菌群紊亂，在接受PD-1抑制劑治療之后，癌癥很快就復(fù)發(fā)，總體生存期（OS）竟然比未服用抗生素的患者縮短了近45%！
研究人員還將人類患者的腸道微生物移植到無菌小鼠身上，結(jié)果發(fā)現(xiàn)移植那些治療有效患者腸道微生物的小鼠，接受PD-1/L1抑制劑治療同樣會(huì)有效，而移植無效患者的腸道微生物，治療也就無效。具體試驗(yàn)過程如下：
①分析249名患肺癌、腎癌等腫瘤并接受抗PD-1免疫抑制劑治療的患者，69名同時(shí)接受廣譜抗生素（ATB）；
②ATB患者平均總生存期為8.3個(gè)月，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于非ATB患者的15.3個(gè)月；
③患者體內(nèi)Akkermansia muciniphila（Akk菌）的相對(duì)豐度與對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的響應(yīng)顯著相關(guān)；
④將對(duì)ICI響應(yīng)的患者的糞菌移植給無菌小鼠，可以改善PD-1抑制劑對(duì)小鼠腫瘤的效果；
⑤移植對(duì)ICI不響應(yīng)的患者糞菌的無菌小鼠，在口服Akk菌后，也能恢復(fù)對(duì)PD-1抑制劑的響應(yīng)。
同時(shí)刊發(fā)的另一篇論文中，來自美國德克薩斯州大學(xué)安德森癌癥中心的研究人員，對(duì)112名接受PD-1抑制劑治療的癌癥患者進(jìn)行了口腔和腸道微生物的分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)免疫療法有效與無效患者的腸道菌群存在顯著差異，證實(shí)腸道微生物在免疫療法中扮演了極其關(guān)鍵角色。
2018年1月5日，ThomasGajewski團(tuán)隊(duì)登頂《科學(xué)》封面，腸道微生物影響人類癌癥患者免疫治療效果再次得到證實(shí)！
研究人員通過對(duì)42名轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的糞菌構(gòu)成進(jìn)行分析，結(jié)果證明患者腸道菌群與PD-1免疫療法的效果之間存在顯著關(guān)聯(lián)，并在對(duì)治療響應(yīng)明顯的患者腸道菌群中，鑒定出高豐度的長(zhǎng)雙歧桿菌、產(chǎn)氣柯林斯菌和屎腸球菌，并發(fā)現(xiàn)在給無菌小鼠移植這些人類患者的腸道微生物后，能夠顯著增強(qiáng)小鼠的腫瘤免疫應(yīng)答和腫瘤控制。
有人會(huì)問，為什么不同的研究團(tuán)隊(duì)鑒定出的菌群種類不完全一致，North Carolina大學(xué)Scott Bultman教授表示：“研究對(duì)象所處地理位置和飲食習(xí)慣不同，腸道菌群不同是正常的，而且不同研究之間也存在一定的重合度。”
另外一些因素:
療效好的：吸煙、近期放療；
療效差的：EGFR基因突變。
KRAS突變，似乎不影響療效：總體人群的臨床獲益率為29%，攜帶KRAS突變的患者臨床獲益率是36%，兩者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。關(guān)于這一點(diǎn)，要做一下額外的補(bǔ)充：事實(shí)上，KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌可以分為三類。
（1）同時(shí)攜帶KRAS和P53突變的患者，這類患者對(duì)PD-1治療敏感；
（2）同時(shí)攜帶KRAS和STK11突變的患者，這類患者對(duì)PD-1治療抵抗；
（3）其他患者，對(duì)PD-1治療的有效率居中。
在本次研究中，攜帶STK11突變的患者，接受PD-1抑制劑治療，的確是有效率更差的。
JAK突變、B2M突變的患者，要當(dāng)心。
PD-L1表達(dá)和TMB高低無關(guān)。
MDM2、MDM4擴(kuò)增的患者，是否會(huì)發(fā)生超進(jìn)展，有待進(jìn)一步研究。
在CART-T細(xì)胞治療過程中發(fā)生的一種過度免疫反應(yīng)。臨床表現(xiàn)主要包括：發(fā)熱；特征性細(xì)胞因子升高；和臨床毒性的存在（表1）。并發(fā)CRS患者的典型發(fā)燒，通常在回輸CAR-T細(xì)胞后約24小時(shí)開始并且可以持續(xù)數(shù)天。然而，發(fā)燒并不總能夠預(yù)示臨床發(fā)生相關(guān)毒性的多少，嚴(yán)重程度和發(fā)病趨勢(shì)。至少7個(gè)細(xì)胞因子水平在血清中的增高與患者發(fā)生CRS具有明確的相關(guān)性，這些細(xì)胞因子是：
7種細(xì)胞因子在需要治療的重癥CRS患者中，至少有2項(xiàng)比治療前基線水平增高75倍。重癥CRS患者都出現(xiàn)了至少一個(gè)下述臨床表現(xiàn)：缺氧，低血壓，和/或神經(jīng)系統(tǒng)的異常改變。因此，結(jié)合臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，可以根據(jù)以下3項(xiàng)指標(biāo)來確診患者CRS的發(fā)生：
1. 持續(xù)發(fā)燒超過3天（～38C°）；
2. 選擇性細(xì)胞因子升高；
3.伴有臨床毒性反應(yīng)的證據(jù)。
上述標(biāo)準(zhǔn)可以將患者分為重癥CRS組和非CRS組。非CRS組患者包括未發(fā)生CRS患者，也包括僅有低熱和輕度細(xì)胞因子增高的輕度CRS患者。重癥CRS患者需要密切觀察和治療干預(yù)。非CRS患者僅需要常規(guī)觀察和一般性對(duì)癥處理。重癥CRS患者平均住院時(shí)間為56.7天（SD=28.6；范圍20-104天）。非CRS患者平均住院15.1天（SD=18.8；范圍：4-61天）。
盡管在CAR-T治療引起的嚴(yán)重副作用發(fā)生之前，檢測(cè)血清CRS相關(guān)細(xì)胞因子，可以指導(dǎo)臨床診斷和治療，但是每天快速實(shí)時(shí)檢測(cè)細(xì)胞因子，因技術(shù)上的限制并不現(xiàn)實(shí)可行。研究發(fā)現(xiàn)，血清急性反應(yīng)蛋白之一，C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平的增減與CRS時(shí)患者血清IL-6水平和IL-6受體阻滯劑治療后顯著相關(guān)。同樣C-反應(yīng)蛋白水平與類固醇藥物對(duì)CRS的療效顯示了明顯的負(fù)相關(guān)。因此認(rèn)為C-反應(yīng)蛋白是預(yù)測(cè)CRS的一個(gè)良好指標(biāo)。C-反應(yīng)蛋白水平超過正常閾值預(yù)示具有CRS發(fā)生的高度危險(xiǎn)性，C-反應(yīng)蛋白測(cè)定的敏感性約86%，而特異性為100%。
重癥CRS產(chǎn)生的不良反應(yīng)和毒性作用需要有效和強(qiáng)力的醫(yī)療干預(yù)。通常包括血管活性升壓藥支持，呼吸機(jī)支持，使用抗癲癇藥和解熱鎮(zhèn)痛藥物。盡管這些毒副作用令人擔(dān)心，迄今為止，在正確有效的醫(yī)療處理?xiàng)l件下，臨床上CRS已經(jīng)是完全可逆性的。
采用大劑量類固醇激素相當(dāng)于每天100mg以上強(qiáng)的松劑量，可以迅速逆轉(zhuǎn)CRS的臨床癥狀。然而，問題的另一方面是，類固醇藥物也能抑制CAR-T的體內(nèi)增殖，使得使用類固醇類藥物治療CRS的患者，有較高的復(fù)發(fā)率，影響CAR-T治療的療效。
白細(xì)胞介素-6受體（IL-6R）阻斷性單克隆抗體藥物（Tocilizumab）也可以用來治療和改善CRS的毒副作用。已有臨床試驗(yàn)證明，阻斷IL-6受體后能迅速解決CRS帶來的毒副作用。在3例CRS患者中（患者血清中IL-6濃度增高達(dá)正常濃度的27-400倍），單獨(dú)使用Tocilizumab抗體后，患者發(fā)燒和CRS癥狀在1-3日內(nèi)明顯緩解，療效與類固醇療法相似，外周血檢測(cè)顯示Tocilizumab治療對(duì)CAR-T細(xì)胞體內(nèi)增殖沒有影響。
CAR-T治療能引起對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用?；颊呖赡艹霈F(xiàn)可逆性神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。包括神志不清和癲癇樣癥狀?；颊呖梢园l(fā)生漸進(jìn)性的神志混亂，詞語困難，失語，可最終發(fā)展到反應(yīng)遲鈍。有些患者的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)展到需要?dú)夤懿骞芗皺C(jī)械輔助通氣等措施，以便對(duì)呼吸道加以保護(hù)。對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的檢查，CT和磁共振成像常無特別發(fā)現(xiàn)。腦電圖能確診癲癇樣腦電波活動(dòng)，有助于指導(dǎo)抗癲癇治療的處理。
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關(guān)鍵說明：
CTLA.4 regulates T.cell activation upon initiation of an immune response, in thelymphoid organs, where naive T cells are primed, and potentially in the periphery viaregulatory T.cell (TREG) depletion
This diverse role of CTLA.4 in initiating and mounting immune responses mightexplain the plethora of immune-related adverse events (irAEs) experienced bypatients receiving treatment with anti-CTLA.4 antibodies
PD.1 suppresses T.cell activity, mostly within the peripheral tissues and in the tumourmicroenvironment, which might explain the distinct spectrum and reduced incidenceof adverse effects of anti.PD.1 antibodies
Thyroid disorders are more frequent adverse effects of treatment with anti.PD.1antibodies (pembrolizumab and nivolumab) whereas colitis and hypophysitis are morefrequent with anti-CTLA.4 antibodies (ipilimumab). General guidelines on the management of irAEs recommend treatment of symptoms;corticosteroids are generally indicated together with dose skipping ordiscontinuation in patients with persistent grade .2 adverse events
（我是有底線噠~）
針對(duì)細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxicT lymphocyte-associated antigen 4, CTLA4）和程序性死亡受體（programmed death-1 receptor，PD-1）及其配體PD-L1的單克隆抗體（monoclonalantibodies，MoAbs）治療已經(jīng)成為越來越多腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療。越來越多的患者應(yīng)用這些藥物的同時(shí)也可能會(huì)出現(xiàn)治療相關(guān)的毒性。毒性發(fā)生率在不同的免疫檢查點(diǎn)抑制藥物之間也不盡相同。
免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpoint inhibitors，ICPi）的毒性可以分為輸注反應(yīng)和免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAE）或特殊關(guān)注的不良事件（adverseevents of special interest，AEoSI）；ESMO臨床實(shí)踐指南僅涉及后者。雖然某些臟器的irAE更加常見，但實(shí)際任何器官和組織都有可能受累。最常發(fā)生的irAE主要累及皮膚、結(jié)腸、內(nèi)分泌器官、肝臟和肺；其他組織和器官雖然少見，但有可能相對(duì)更嚴(yán)重、甚至是致命的，比如神經(jīng)系統(tǒng)病變和心肌炎。
Ipilimumab，一種抗CTLA4單抗，臨床劑量為3mg/kg時(shí)，60%~85%的人群出現(xiàn)irAE：大多數(shù)是1~2級(jí)毒性，約10%~27%的人會(huì)發(fā)生3~4級(jí)毒性，在早期的3期臨床研究中有2.1%的患者出現(xiàn)ipilimumab相關(guān)的死亡。這些毒性發(fā)生的時(shí)間各不相同，但大多出現(xiàn)在治療開始后的8~12周[圖中列出了ipilimumab治療后不良事件（adverseevents，AE）的發(fā)生時(shí)間]，皮膚毒性常為首發(fā)癥狀。這些毒性特征表現(xiàn)為劑量依賴性：ipilimumab劑量為0.3 mg/kg時(shí)并沒有觀察到3~4級(jí)的不良事件，而使用10mg/kg時(shí)，3~4級(jí)毒性上升到30%。當(dāng)ipilimumab 10 mg/kg繼以維持劑量作為輔助治療時(shí)，3~4級(jí)irAE的發(fā)生率為41.6%，5級(jí)irAE的發(fā)生率為1.1%。對(duì)于1-2級(jí)的皮膚AE，繼續(xù)應(yīng)用（至少1周）ICPi。如果出現(xiàn)瘙癢，則開始應(yīng)用外用潤膚劑、抗組胺藥和/或糖皮質(zhì)激素（低強(qiáng)度）乳膏。當(dāng)AE≤1級(jí)時(shí)重新開始應(yīng)用ICPi。對(duì)于3級(jí)的皮膚AE，暫停ICPi，并立即應(yīng)用外用潤膚劑、抗組胺藥和高強(qiáng)度的糖皮質(zhì)激素乳膏[II, B]。
對(duì)于4級(jí)的皮膚AE，停用ICPi（永久），考慮收患者入院，并立即與皮膚科醫(yī)生會(huì)診。開始應(yīng)用經(jīng)靜脈給藥的糖皮質(zhì)激素[1–2 mg/kg（甲基）強(qiáng)的松]，并根據(jù)AE的緩解情況逐漸減量[II, B]。
目前的試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中PD-L1和淋巴細(xì)胞雙陽性的病人在黑色素瘤中有45%，肺癌中有17%， 膀胱癌中有32%，這個(gè)比例和臨床試驗(yàn)抗PD-1/PD-L1治療的反應(yīng)率很相似。
2009年國際上建議并制定腫瘤免疫治療的療效判斷新標(biāo)準(zhǔn)—免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（Immune-RelatedResponse Criteria，irRC），以彌補(bǔ)RECIST或改良后的WHO標(biāo)準(zhǔn)并不完全適用于抗腫瘤細(xì)胞免疫治療的缺陷。
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