代謝性疾病是與人類飲食習(xí)慣密切相關(guān)的一組疾病，不良的飲食習(xí)慣導(dǎo)致腸道菌群發(fā)生改變，隨之帶來(lái)的細(xì)菌易位、內(nèi)毒素血癥及全身性低度炎癥等都促進(jìn)了代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展。這也使得飲食調(diào)節(jié)、攝入益生菌和益生元及糞微生態(tài)移植(FMT)等基于調(diào)節(jié)腸道菌群以改善代謝狀況的方法成為防治該類疾病的一種新思路，現(xiàn)將對(duì)此領(lǐng)域作一綜述。
從出生開(kāi)始，人類腸道即有各種各樣的微生物定植，最終腸道內(nèi)的微生物數(shù)量穩(wěn)定在約1014，是人體細(xì)胞數(shù)目的10倍。腸道中的微生物主要包括擬桿菌門、厚壁菌門、放線菌門以及變形菌門，它們對(duì)宿主的生理機(jī)能產(chǎn)生廣泛的影響，包括調(diào)控能量穩(wěn)態(tài)、免疫系統(tǒng)、維生素合成及消化吸收等多個(gè)方面。正常情況下，人體與微生物保持一種互利共生的狀態(tài)，而當(dāng)受到外界因素的干擾，腸道菌群發(fā)生改變，則會(huì)引發(fā)多種疾病。其中，腸道菌群在代謝性疾病中發(fā)揮的作用日趨成為人們探索的熱點(diǎn)，而飲食調(diào)節(jié)、攝入益生菌、益生元及FMT等作為可以改善腸道菌群結(jié)構(gòu)及數(shù)量的方法，在代謝性疾病的治療中也起到重要的補(bǔ)充作用。
隨著人們飲食習(xí)慣的日益西化，肥胖的發(fā)生率逐年上升。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群可以影響宿主代謝，并在肥胖的發(fā)生發(fā)展中起到一定的作用。從微生物腸道宏基因組角度的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖和纖瘦人群腸道細(xì)菌菌屬存在明顯差異，肥胖人群菌群更容易出現(xiàn)'低基因數(shù)'，與之相關(guān)的生化指標(biāo)的改變?nèi)缪迨菟卦黾?、脂?lián)素減少、胰島素抵抗性和高胰島素血癥發(fā)生情況降低、TG和游離脂肪酸水平增加、HDL-C水平下降、高敏C反應(yīng)蛋白水平增加、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加等使這些個(gè)體在糖尿病前期、2型糖尿病以及缺血性心臟病方面的風(fēng)險(xiǎn)加大。此外，在肥胖誘發(fā)腫瘤形成機(jī)制的研究中，腸道菌群也得到越來(lái)越多的關(guān)注。
研究發(fā)現(xiàn)，肥胖者體內(nèi)的菌群可以更好地獲取食物中能量并將其提供給宿主，定植肥胖小鼠腸道菌群的無(wú)菌鼠比定植纖瘦小鼠腸道菌群的無(wú)菌鼠全身脂肪含量增加約20%。Ridaura等獲取4例胖瘦不一致的人類雙胞胎的腸道菌群，并將其分別移植入無(wú)菌鼠體內(nèi)，研究發(fā)現(xiàn)，若將移植入肥胖個(gè)體菌群的小鼠放入移植入纖瘦個(gè)體菌群的小鼠籠中混養(yǎng)，可以阻止前者肥胖的發(fā)展，并使其腸道菌群構(gòu)成向后者轉(zhuǎn)變，而后者則沒(méi)有受到它們籠伴小鼠腸道微生物的影響并維持著它們自身的代謝狀態(tài)。這一研究證明身體與代謝特征可通過(guò)腸道中的微生物群落進(jìn)行傳播，它可能為基于腸道菌群的肥胖治療提供依據(jù)。
益生菌輔助治療肥胖的研究為其臨床應(yīng)用提供了可靠的實(shí)踐依據(jù)。Everard等予db/db小鼠益生菌布拉酵母菌喂養(yǎng)4周后，小鼠體重較對(duì)照組下降15%，脂肪含量(包括內(nèi)臟、附睪及皮下脂肪)顯著下降。同時(shí)肝臟IL-1β水平下降37%，血漿IL-6及IL-4分別下降約50%，IL-1β下降40%，TNF-α下降20%。另有研究發(fā)現(xiàn)，同窩出生的纖瘦小鼠腸道中有益菌Akkermansia muciniphila水平為瘦素缺乏肥胖小鼠的約3 300倍，而高脂飲食前小鼠腸道中Akkermansia muciniphila水平約為高脂飲食誘導(dǎo)后肥胖小鼠的100倍，這種細(xì)菌是一種定植于黏液層的黏液降解細(xì)菌，占總菌落數(shù)的3%～5%，高脂飲食的小鼠中，此菌可通過(guò)改善腸道黏膜的屏障作用降低代謝性內(nèi)毒素的水平及炎癥水平。更進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)攝入Akkermansia muciniphila或益生元治療后，當(dāng)肥胖患者體內(nèi)Akkermansia muciniphila所占的比例恢復(fù)正常后，體重增加、內(nèi)毒素血癥、脂肪組織炎癥及胰島素抵抗等一些代謝失調(diào)的情況會(huì)有所改善。
一些研究還發(fā)現(xiàn)某些藥物也可以通過(guò)對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)發(fā)揮改善肥胖的作用。Zhang等對(duì)高脂飲食大鼠給予小檗堿處理18周，發(fā)現(xiàn)小檗堿可以減少大鼠體重增加，顯著降低高脂飲食大鼠的肥胖指數(shù)，并防止空腹血糖、空腹血胰島素、穩(wěn)態(tài)模型公式計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)及胰島素耐受實(shí)驗(yàn)曲線下面積的增加。同時(shí)，大鼠糞便中Allobaculum和Blautia在高脂飲食＋小檗堿組顯著增加，產(chǎn)短鏈脂肪酸(SCFA)菌的增加及外源性抗原負(fù)荷的降低可能是小檗堿抑制肥胖的重要因素。此外，一些依賴腸道菌群發(fā)揮作用的藥物如乳果糖等可參與降低超重人群循環(huán)中游離脂肪酸水平。
由此可見(jiàn)，對(duì)腸道菌群進(jìn)行外源性干預(yù)可對(duì)肥胖及其相關(guān)的病理生理改變產(chǎn)生影響，這為基于調(diào)節(jié)腸道菌群的治療方法的開(kāi)展提供了理論依據(jù)。改善腸道菌群在肥胖治療方法的探索中可能成為一個(gè)新的方向。
作為一種與遺傳、飲食及環(huán)境等多因素有關(guān)且人群發(fā)病率日趨增高的疾病，糖尿病受到學(xué)者們的廣泛關(guān)注。腸道菌群對(duì)糖尿病的發(fā)展也有著十分重要的影響，厚壁菌門、擬桿菌門及變形菌門的比例變化在其中扮演重要角色。對(duì)于中國(guó)及歐洲2型糖尿病(T2DM)患者的糞便標(biāo)本進(jìn)行的宏基因組高通量測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，T2DM患者表現(xiàn)出腸道產(chǎn)丁酸菌(Roseburia和Faecalibacterium prausnitzii)減少，更重要的是，對(duì)氧化應(yīng)激的反應(yīng)增加與T2DM患者促炎癥狀態(tài)的形成有直接關(guān)系。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)都發(fā)現(xiàn)益生菌對(duì)T2DM患者具有一定的治療作用。而一些治療糖尿病的藥物，如二甲雙胍作用機(jī)制也與腸道菌群有關(guān)。一些證據(jù)表明益生菌可以促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的分泌，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)能量平衡和血糖穩(wěn)態(tài)的作用。
同樣地，雖然1型糖尿病(T1DM)與T2DM的發(fā)病機(jī)制不同，但有研究發(fā)現(xiàn)T1DM患者的腸道菌群也會(huì)發(fā)生改變。由于腸道菌群可以影響腸壁通透性，因此它在T1DM的發(fā)展中也發(fā)揮著重要作用。Bosi等比較了81例T1DM患者與40位健康人的腸道功能，T1DM患者腸道通透性顯著增加提示其腸道屏障功能的降低。Vehik和Dabelea也認(rèn)為腸道通透性的增加會(huì)導(dǎo)致外源性抗原的吸收，引起胰島β細(xì)胞的損害，促進(jìn)T1DM的發(fā)生發(fā)展。此外，研究發(fā)現(xiàn)，用混合抗菌藥物處理懷孕小鼠使其腸道菌群改變，發(fā)現(xiàn)其后代小鼠腸道菌群的多樣性持續(xù)減少并發(fā)生T1DM，提示母親腸道菌群的改變是子代發(fā)生T1DM的一個(gè)潛在環(huán)境危險(xiǎn)因素。
代謝綜合征(MS)是一組復(fù)雜的代謝紊亂狀態(tài)，包括肥胖、高血糖癥、胰島素抵抗、高脂血癥和高血壓等。腸道菌群失調(diào)參與了肥胖、胰島素抵抗及其他的MS特征性表現(xiàn)的形成。Toll樣受體(TLR)5缺乏小鼠是一種攝食過(guò)量、具有MS表現(xiàn)的固有免疫缺陷模型，將TLR5缺乏小鼠的腸道菌群移植入野生型小鼠中，會(huì)使受體小鼠同樣表現(xiàn)出MS的特點(diǎn)。
益生菌也可在一定程度上減輕MS的特征表現(xiàn)。攝入乳酸桿菌和雙歧桿菌等益生菌可緩解體重增加，降低血清中葡萄糖、胰島素、TG及氧化應(yīng)激水平，高劑量的益生菌還可以降低肝臟重量和膽固醇水平。并且，益生菌還可以糾正高脂飲食導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)情況。
通過(guò)飲食干預(yù)調(diào)節(jié)腸道菌群可以使機(jī)會(huì)性致病菌減少、保護(hù)腸壁的細(xì)菌增加，從而改善腸壁通透性，降低循環(huán)抗原水平，最終改善炎癥狀況及代謝性疾病表現(xiàn)。芬蘭一項(xiàng)研究對(duì)51名參與者的糞便進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果表明，高纖維素飲食有利于改善MS的狀況，并且發(fā)現(xiàn)高纖維素飲食人群與低纖維素飲食人群的腸道菌群存在差異。在另外一項(xiàng)針對(duì)45例MS危險(xiǎn)因素超過(guò)3個(gè)的超重成人進(jìn)行的隨機(jī)雙盲研究中也發(fā)現(xiàn)，低聚半乳糖混合飲食12周后，糞便中雙歧桿菌的數(shù)量增加，鈣衛(wèi)蛋白及C反應(yīng)蛋白水平降低，同時(shí)，血清胰島素降低約12 pmol/L，總膽固醇降低約0.3 mmol/L，表明益生元可改善腸道菌群組成及血糖血脂情況，從而減少超重人群患MS的危險(xiǎn)因素。
Vrieze等針對(duì)18例接受FMT的MS患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照雙盲臨床研究，受試者中的一半接受來(lái)自纖瘦供者的FMT(試驗(yàn)組)，另一半接受自體FMT(對(duì)照組)。6周后發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患者的胰島素敏感性得到改善，葡萄糖清除率平均值從26.2 μmol·kg–1·min–1增加為45.3 μmol·kg–1·min–1，內(nèi)源性葡萄糖生成抑制率平均值從51.5%增加為61.6%，同時(shí)，Roseburia和Eubacteriumhalli等產(chǎn)SCFA細(xì)菌明顯增加。由此推測(cè)，F(xiàn)MT可能是改善人類胰島素抵抗的潛在治療新方法。
NAFLD是目前人群中普遍存在的肝臟疾病之一。約有20%的NAFLD患者進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化及肝癌。雖然NAFLD發(fā)生的機(jī)制目前尚不清楚，可能與遺傳、代謝、炎癥及環(huán)境等多方面因素有關(guān)，但越來(lái)越多的研究均發(fā)現(xiàn)腸道菌群改變?cè)贜AFLD的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。
腸道菌群改變導(dǎo)致的細(xì)菌過(guò)度增長(zhǎng)及腸壁通透性的改變促進(jìn)細(xì)菌易位和內(nèi)毒素進(jìn)入血流，并在肝臟疾病的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。Cani等認(rèn)為內(nèi)毒素相關(guān)的慢性炎癥及Kupffer細(xì)胞激活在NAFLD的形成中起到重要作用。腸道菌群改變與固有免疫的相互作用在NAFLD的進(jìn)展中起到關(guān)鍵作用，可能是通過(guò)炎性體介導(dǎo)的機(jī)制，腸道來(lái)源的細(xì)菌產(chǎn)物包括內(nèi)毒素和細(xì)菌DNA等通過(guò)門靜脈進(jìn)入肝臟，激活TLR(主要是TLR4和TLR9)及其下游的細(xì)胞趨化因子，促進(jìn)NAFLD的發(fā)生與發(fā)展。NOD樣受體蛋白(NLRP)6和NLRP3炎性體可負(fù)向調(diào)節(jié)NAFLD/NASH進(jìn)展，炎性體缺乏的小鼠模型腸道菌群發(fā)生改變，肝臟脂肪變性及炎癥反應(yīng)加速，肝臟TNFα的表達(dá)增加。
益生菌可對(duì)NAFLD的發(fā)生起到一定的防治作用。酪酸梭狀芽孢桿菌(Clostridium butyricum)MIYAIRI 588可使肝臟中脂滴的積累減少，降低甘油?；D(zhuǎn)移酶2 mRNA在肝臟中的表達(dá)，從而改善高脂飲食喂養(yǎng)大鼠的NAFLD。腸道菌群還可以影響膽汁酸乳化作用及吸收情況，從而影響脂肪酸在肝臟中的儲(chǔ)存，調(diào)節(jié)宿主脂代謝及NAFLD的進(jìn)展。鼠李糖乳桿菌喂養(yǎng)的小鼠遠(yuǎn)端小腸中有益菌的比例增加，腸道的屏障功能得到修復(fù)，TNFα、IL-8R和IL-1β的mRNA在肝臟中表達(dá)減少，并且肝臟脂肪的積累及丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的濃度下降。
綜上所述，腸道菌群失調(diào)可以通過(guò)細(xì)菌易位、腸壁通透性改變及影響全身炎癥水平等多種機(jī)制參與代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展，而通過(guò)飲食調(diào)節(jié)、攝入益生菌和益生元及FMT等方法改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，可以在代謝性疾病的治療中發(fā)揮重要作用。目前上述方法主要應(yīng)用于消化道疾病的防治，隨著基礎(chǔ)和臨床研究的不斷深入，其應(yīng)用范圍可能會(huì)擴(kuò)大到其他腸道微生態(tài)相關(guān)性疾病，從而為代謝性疾病及其他消化道外疾病的治療拓展新的思路。
本文來(lái)源：中華內(nèi)科雜志
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