1968年，Ingegerd Hellstr?m、Karl Hellstr?m及其同事觀察到，從癌癥患者血液中分離的淋巴細(xì)胞可以對(duì)從相同患者中分離的癌細(xì)胞作出反應(yīng)。于是研究人員推測(cè)，某些對(duì)抗因子可能會(huì)阻斷免疫淋巴細(xì)胞在體內(nèi)的破壞作用。

ICB的臨床探索在許多情況下繼續(xù)進(jìn)行，包括新輔助治療（Neoadjuvant therapy）。手術(shù)腫瘤切除后的Ipilimumab治療（Q3W×4，隨后每月給藥10 mg/kg）導(dǎo)致無(wú)復(fù)發(fā)生存期增加10.5%，中位隨訪5.3年后，Ipilimumab優(yōu)于安慰劑。然而，因?yàn)槠鋬?yōu)越的獲益和不良事件發(fā)生率的降低，nivolumab/pembrolizumab的輔助治療使用已取代了ipilimumab的使用。

2005年，研究人員首次聯(lián)合抗CTLA4和抗PD1的小鼠腫瘤實(shí)驗(yàn)。這些實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)兩種抗體同時(shí)給藥時(shí)，在多種腫瘤模型中可以實(shí)現(xiàn)有效的腫瘤排斥反應(yīng)。此外，研究人員還表明，一種抗體相對(duì)于另一種抗體的劑量可以改變，預(yù)測(cè)潛在的劑量遞減。

除CTLA4和PD1外，其他受體也備受關(guān)注，例如LAG3。LAG3于1990年被發(fā)現(xiàn)為CD4同系物，被定義為CD4 T細(xì)胞活化的負(fù)調(diào)控因子。纖維蛋白原樣蛋白1(FGL1)是一種由腫瘤細(xì)胞和肝細(xì)胞表達(dá)的可溶性蛋白，最近被報(bào)道為LAG3的負(fù)調(diào)控配體。單獨(dú)的LAG3阻斷對(duì)恢復(fù)體內(nèi)耗竭的LCMV反應(yīng)性T細(xì)胞幾乎沒(méi)有作用，同樣，在小鼠模型中幾乎沒(méi)有抗腫瘤活性，然而LAG3阻斷在兩個(gè)模型中均改善了抗PD1/PDL1的作用。

另一個(gè)家族nectin家族由激活受體CD226及其主要的負(fù)調(diào)控對(duì)應(yīng)T細(xì)胞免疫受體(TIGIT)組成。其他負(fù)性調(diào)節(jié)受體，如PVRIG和CD96，也可能影響該通路。nectin家族的配體包括CD155（也稱(chēng)為脊髓灰質(zhì)炎病毒受體）和PVRL2（也稱(chēng)為nectin-2）。其他負(fù)性調(diào)節(jié)受體及其配體包括NKG2A/HLA-E、TIM3/PS、ILT2/HLA-G、PSGL1/VISTA等。

T細(xì)胞上的活化受體也作為免疫治療的靶標(biāo)進(jìn)行了廣泛研究，如CD137激動(dòng)劑抗體、TNFRSF4、GITR（也稱(chēng)為T(mén)NFRSF18）、CD27（也稱(chēng)為T(mén)NFRSF7）和ICOS，表現(xiàn)出優(yōu)異的活性。然而，人體中激動(dòng)劑并未表現(xiàn)出顯著的臨床活性。缺乏療效的原因包括：激動(dòng)劑活性不足、活化所需的劑量和方案探索不足、靶受體下調(diào)、可能導(dǎo)致T細(xì)胞凋亡的過(guò)度活化等。

ICB代表了除手術(shù)、放療、化療和靶向治療以外的癌癥治療的第五大支柱。ICB的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展建立在對(duì)腫瘤免疫學(xué)科學(xué)認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上。目前腫瘤學(xué)的研究工作和臨床開(kāi)發(fā)集中在如何增強(qiáng)其治療效果。傳統(tǒng)藥物與ICB聯(lián)合應(yīng)用，ICB的聯(lián)合應(yīng)用都是未來(lái)治療癌癥的重要趨勢(shì)，隨著更多的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，未來(lái)治療癌癥的手段更加多種多樣！