*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考
前不久奇點糕給大家分享過一項研究，結(jié)論表明部分衰老細胞對于生物屏障修復(fù)至關(guān)重要，能夠靈敏地感知炎癥刺激并分泌生長因子來促進干細胞再生[1]。當(dāng)時有讀者朋友評論“落紅不是無情物，化作春泥更護花”，著實是十分貼切了。（其它評論也很感人！）
這次，咱再來講講這衰老細胞的奇妙之處。
西班牙巴塞羅那生物醫(yī)學(xué)研究所的Manuel Serrano，與瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的Federico Pietrocola等研究人員發(fā)現(xiàn)，衰老細胞具有很強的免疫原性，可以有效觸發(fā)由CD8 T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。
更重要的是，他們在小鼠實驗中驗證表明，不再進行細胞增殖且具有免疫原性的特性，使得衰老癌細胞具有成為癌癥疫苗的潛力，接種衰老癌細胞能夠預(yù)防或緩解小鼠腫瘤進展。
文章于近日發(fā)表在Cancer Discovery期刊上[2]。
圖1：論文首頁截圖
當(dāng)損傷無法修復(fù)、細胞狀態(tài)異?；蚴菦]啥大用處時，有些細胞會自發(fā)啟動細胞凋亡，而有些細胞則會進入一種靜止?fàn)顟B(tài)，成為不增殖且分泌特定因子（衰老相關(guān)分泌表型，SASP）的細胞——衰老細胞。
衰老細胞常以負面形象出現(xiàn)，其積累與動脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎、代謝紊亂等多種疾病發(fā)生相關(guān)，在小鼠模型中針對性清除衰老細胞即可觀察到抗衰延壽的效果。同時也有不少研究為之“正名”，比如衰老細胞有助于傷口愈合過程中保持組織穩(wěn)態(tài)[1]。
除此之外，科學(xué)家們十分關(guān)注衰老細胞與癌癥、免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn)，癌癥治療可誘導(dǎo)腫瘤細胞衰老，因此衰老癌細胞在腫瘤中所占比例在治療前后通常具有一定差異。但是，這些衰老細胞究竟是助腫瘤為虐還是幫T細胞剿滅腫瘤，目前局勢還不太明朗，與其所分泌的SASP因子、腫瘤微環(huán)境等多種因素相關(guān)[2,3]。
?插播頂刊顏值?
此次，Manuel Serrano等人試圖找到衰老細胞在調(diào)節(jié)免疫細胞以及抗腫瘤免疫過程中的作用。
首先，他們基于2種原代成纖維細胞系（人或鼠胚胎成纖維細胞）、2種腫瘤細胞系（人或鼠皮膚黑色素瘤細胞），以及阿霉素等3種衰老誘導(dǎo)藥物，共在體外構(gòu)建7種不同細胞衰老模型。利用蛋白質(zhì)組學(xué)分析等技術(shù)，研究者們發(fā)現(xiàn)衰老細胞具有很強的免疫原性。
要知道，在細胞表面表達的MHC-I類分子能夠加工抗原并呈遞給T細胞識別，這是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[4]。而與未發(fā)生衰老的細胞相比，這幾種衰老細胞的MHC-I類分子表達水平更高、MHC-I類分子抗原加工呈遞作用明顯增強，且這一特性依賴于在衰老細胞中被過度激活的IFN信號通路。
圖2：衰老細胞千千樣，高表達MHC-I類分子一個樣
隨后，他們在小鼠體內(nèi)實驗中，對衰老的原代成纖維細胞的免疫原性進行一系列驗證。結(jié)果顯示，衰老細胞確實能夠有效招募CD8 T細胞以及樹突狀細胞，并將自身表達的衰老特異性抗原呈遞給這些免疫細胞，激活相關(guān)特異性免疫應(yīng)答。
圖3：衰老的原代成纖維細胞可招募并激活CD8 T細胞
在發(fā)掘這一新特性后，研究者們打算拿衰老細胞玩點兒花樣。
開頭講過，衰老細胞的一大特性便是細胞周期停滯，即使是瘋狂增殖的癌細胞，在誘導(dǎo)其衰老后也會陷入靜止、不再擴增勢力。再加上這回發(fā)現(xiàn)衰老細胞具有免疫原性，那么用衰老的癌細胞來提前給小鼠打個預(yù)防針，還不會出現(xiàn)異常增殖，豈不妙哉？
研究者們在體外用藥物誘導(dǎo)小鼠黑色素瘤細胞、胰腺癌細胞衰老后，分別接種給無特殊病原體的小鼠（接種量2x105）。一周后，再給小鼠皮下注射未處理過的相應(yīng)癌細胞，誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，依賴于T細胞的存在，提前接種衰老癌細胞可以預(yù)防或延遲小鼠腫瘤的形成。在黑色素瘤小鼠模型中，與未接種衰老癌細胞的小鼠相比，這群小鼠的腫瘤生長速度較慢；而在胰腺癌小鼠模型中則更夸張，接種過衰老癌細胞的小鼠沒有一只出現(xiàn)腫瘤進展。
另外，研究者們還將衰老癌細胞與另一類特殊的癌細胞進行對比。與發(fā)生衰老相似，有研究表明，癌細胞發(fā)生免疫原性細胞死亡（ICD）后，其表達的腫瘤相關(guān)抗原以及損傷相關(guān)分子模式（DAMP）能夠激活特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答，已被證明具有癌癥疫苗的潛質(zhì)[5,6]。而在這里，研究者們發(fā)現(xiàn)，衰老癌細胞預(yù)防腫瘤進展的效果更優(yōu)。
圖4：衰老癌細胞具有不錯的癌癥疫苗潛質(zhì)
（B：黑色素瘤小鼠模型；C：胰腺癌小鼠模型）
對于已經(jīng)患有癌癥的小鼠來說，接種衰老癌細胞同樣能夠明顯減緩腫瘤進展速度，只是效果不如提前接種。這可能是受復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境所影響。
最后，研究者們收集來自癌癥患者的腫瘤樣本并驗證表明，誘導(dǎo)人類腫瘤細胞衰老也能夠激活由CD8 T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。
圖5：免疫細胞（深紅色）聚集在衰老癌細胞（標(biāo)記為藍色）周圍[7]
無獨有偶，同期發(fā)表在Cancer Discovery期刊上的另一篇文章同樣指出衰老細胞能夠促進抗腫瘤免疫。研究由美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的Scott W. Lowe及其同事們完成[8]。
這項研究結(jié)果表明，細胞發(fā)生衰老后，向組織環(huán)境發(fā)送信號或從中接收信號的能力增強。比如IFN-γ信號通路，衰老細胞對環(huán)境中的IFN-γ信號分子高度敏感，從而強烈誘導(dǎo)MHC-I類分子抗原加工和提呈的作用（可對應(yīng)圖2上面內(nèi)容）。而對于衰老癌細胞來說，這一轉(zhuǎn)變使其能夠幫助免疫細胞更容易地“看到”腫瘤細胞，起到促進腫瘤免疫監(jiān)視的作用。（怎么突然有種老街坊鄰居愛嘮嗑聊八卦既視感）
圖6：將衰老細胞的IFN-γ信號通路阻斷后，免疫監(jiān)視作用減弱
總而言之，這兩項研究強調(diào)，衰老細胞對環(huán)境信號的感知能力增強，并且參與體內(nèi)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。如果用衰老癌細胞作為癌癥疫苗給小鼠，可加強抗腫瘤免疫反應(yīng)，顯著緩解腫瘤的發(fā)生。
當(dāng)然，Manuel Serrano等人也表示，細胞衰老是個復(fù)雜的過程，在基于衰老細胞的這一特性開發(fā)新的癌癥治療策略時，也要考慮到衰老細胞的積累與多種人類疾病的發(fā)生相關(guān)。
參考文獻：
[1]Reyes, N. S., et al. (2022). Sentinel p16INK4a cells in the basement membrane form a reparative niche in the lung. Science (New York, N.Y.), 378(6616), 192–201. https://doi.org/10.1126/science.abf3326
[2]https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-22-0523/710086/Cellular-senescence-is-immunogenic-and-promotes
[3]Kowald A, Passos JF, Kirkwood TBL. On the evolution of cellular senescence. Aging Cell. 2020 Dec;19(12):e13270. doi: 10.1111/acel.13270. Epub 2020 Nov 9.
[4]Wieczorek, M., et al. (2017). Major Histocompatibility Complex (MHC) Class I and MHC Class II Proteins: Conformational Plasticity in Antigen Presentation. Frontiers in immunology, 8, 292. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00292
[5]Ahmed A, Tait SWG. Targeting immunogenic cell death in cancer. Mol Oncol. 2020 Dec;14(12):2994-3006. doi: 10.1002/1878-0261.12851. Epub 2020 Dec 1.
[6]Catanzaro, E., et al. (2022). Immunogenic Cell Death and Role of Nanomaterials Serving as Therapeutic Vaccine for Personalized Cancer Immunotherapy. Frontiers in immunology, 13, 925290. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.925290
[7]https://news.ki.se/vaccination-with-senescent-cells-reduced-tumor-formation-in-mice
[8]https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-22-0528/710081/Senescence-rewires-microenvironment-sensing-to
本文作者丨張艾迪
