阿爾茨海默病(AD) 是一種進行性發(fā)展且不可逆的神經(jīng)退行性疾病。伴隨著神經(jīng)元的退化和死亡，AD患者的記憶和認(rèn)知能力逐漸下降[1]。然而，并非所有神經(jīng)元都受到同等影響，即使在同一類神經(jīng)元中，有些細(xì)胞會更容易死亡，有些則安然無恙。有關(guān)特定神經(jīng)元類型內(nèi)的選擇性退化和死亡具體分子機制也一直困擾著科學(xué)家。
近日，發(fā)表在《自然-神經(jīng)科學(xué)》雜志上的一項最新研究顯示，神經(jīng)元選擇性退化與載脂蛋白E（ApoE）對細(xì)胞內(nèi)免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)有關(guān)[2]。
Gladstone研究所的高級研究員黃亞東教授及其研究團隊，利用單核RNA測序（snRNA-seq）技術(shù)，研究健康和AD小鼠模型的腦組織，并分析處于神經(jīng)退行性疾病不同階段的人類大腦組織的公開數(shù)據(jù)，最終證明ApoE含量高的神經(jīng)元更容易死亡，而且這種敏感性與ApoE對神經(jīng)元內(nèi)免疫應(yīng)答反應(yīng)的調(diào)節(jié)有關(guān)，并影響了AD相關(guān)的tau蛋白病理特征。
這是首次揭示ApoE誘導(dǎo)的MHC-I表達(dá)，與AD相關(guān)的tau蛋白病理和tau蛋白介導(dǎo)的神經(jīng)變性存在因果關(guān)系。
長期以來，ApoE基因一直是AD研究的重點，其中ApoE4與AD關(guān)系最為密切。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，ApoE主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌，在應(yīng)激生理條件下由周細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、脈絡(luò)叢和神經(jīng)元表達(dá)，其與Aβ的代謝、微管相關(guān)蛋白tau介導(dǎo)的神經(jīng)變性、神經(jīng)炎性反應(yīng)、突觸完整性、脂質(zhì)運輸、葡萄糖代謝等AD的過程密切相關(guān)[3]。
一項利用人類ApoE基因敲入或敲除轉(zhuǎn)基因小鼠模型的研究表明，與攜帶ApoE2和ApoE3亞型的小鼠相比，攜帶ApoE4亞型的小鼠腦萎縮明顯更多，而ApoE的缺失極大程度地減弱了小鼠的神經(jīng)元丟失及腦萎縮。同時，有研究表明，與常見的ApoE3相比，單拷貝ApoE4攜帶者患病風(fēng)險增加3倍，純合ApoE4攜帶者患病風(fēng)險則直接飆升近10倍！
綜上所述，ApoE4亞型以劑量依賴的方式增加AD患病風(fēng)險[4]。然而，對于神經(jīng)元內(nèi)ApoE如何影響AD的發(fā)病風(fēng)險，并沒有明確的定論。
本研究利用snRNA-seq技術(shù)，在小鼠和人的腦組織中，分析相同類型神經(jīng)元和不同類型神經(jīng)元的單個細(xì)胞的基因表達(dá)圖譜。結(jié)果顯示，即使在同一類型的神經(jīng)元中，不同細(xì)胞的ApoE表達(dá)水平也存在顯著差異。
此外， 患者由無認(rèn)知障礙發(fā)展到輕度認(rèn)知障礙（MCI），再發(fā)展到AD過程中，ApoE基因高表達(dá)的神經(jīng)元占比呈逐漸增加再下降的趨勢，即發(fā)生退化或死亡。這表明神經(jīng)元ApoE的表達(dá)水平與特定類型神經(jīng)元的選擇性退化和死亡相關(guān)。
在AD的進展過程中，從無認(rèn)知障礙（No CI）進展為癡呆，不同類型神經(jīng)元中ApoE基因高表達(dá)的神經(jīng)元占比的變化
同時，在健康和患病人類或小鼠大腦組織中，神經(jīng)元ApoE的表達(dá)與細(xì)胞應(yīng)激和免疫反應(yīng)信號通路顯著相關(guān)?；诿庖叻磻?yīng)在AD發(fā)病機制中的重要作用，此研究進一步研究ApoE表達(dá)相關(guān)的免疫反應(yīng)信號通路，并發(fā)現(xiàn)主要組織相容性復(fù)合物（MHC）基因顯著富集。同時，表達(dá)水平高的ApoE能夠激活MHC-I基因的表達(dá)。
神經(jīng)元ApoE表達(dá)相關(guān)的信號通路中，MHC基因顯著富集
在大腦發(fā)育過程中，MHC-I參與消除過量突觸（神經(jīng)元之間的連接）的信號通路，還可以觸發(fā)免疫系統(tǒng)消除大腦中受損的神經(jīng)元和突觸。因此，MHC-I的表達(dá)標(biāo)志著ApoE高表達(dá)的神經(jīng)元可能被免疫系統(tǒng)清除。而ApoE表達(dá)水平較低的神經(jīng)元完好無損。
因此，AD患者大腦組織中，特定神經(jīng)元類型內(nèi)的選擇性退化過程由ApoE基因表達(dá)水平指導(dǎo)，即表達(dá)過量的ApoE導(dǎo)致MHC-I的表達(dá)上調(diào)，引起過度免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致特定神經(jīng)元類型內(nèi)的選擇性退化和死亡。
以上結(jié)果表明，通過控制神經(jīng)元中MHC-I的表達(dá)，ApoE可能有助于確定免疫系統(tǒng)應(yīng)識別和清除哪個神經(jīng)元。
tau蛋白是神經(jīng)退行性病變的良好預(yù)測因子[5]。AD期間，tau蛋白磷酸化失調(diào)，導(dǎo)致錯誤定位并異常聚集，形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)，致使細(xì)胞受損和死亡[6]。有研究表明，ApoE在調(diào)節(jié)tau蛋白介導(dǎo)的神經(jīng)變性中起著重要作用，其中ApoE4引起更嚴(yán)重的損害，而ApoE的缺失則具有保護作用[4]。
研究人員進一步評估了MHC-I對AD相關(guān)的tau蛋白病理特征和tau蛋白介導(dǎo)的神經(jīng)變性的影響。
研究人員通過敲除MHC-I復(fù)合體的關(guān)鍵成分-2微球蛋白（B2M），抑制MHC-I基因表達(dá)，且ApoE表達(dá)水平未發(fā)生改變，結(jié)果顯示磷酸化tau (p-tau) 蛋白錯誤定位現(xiàn)象顯著減少，這表明MHC-I和ApoE誘導(dǎo)的tau蛋白病理得到明顯改善。
同時，ApoE敲除實驗也顯示出相似結(jié)果，表明神經(jīng)元ApoE和MHC-I通過相同或相關(guān)的途徑影響AD相關(guān)的tau蛋白病理，進一步說明ApoE誘導(dǎo)的MHC-I表達(dá)與AD相關(guān)的tau蛋白病理和神經(jīng)退行性病變之間存在因果聯(lián)系。
本研究證明，在AD患者大腦中，經(jīng)過某些應(yīng)激因子的刺激，神經(jīng)元ApoE表達(dá)水平異常增加，并引起神經(jīng)元MHC-I的表達(dá)水平異常上調(diào)，從而細(xì)胞產(chǎn)生“吃掉我”的信號，遭到免疫細(xì)胞的攻擊，再進一步驅(qū)動AD相關(guān)的tau蛋白病理和神經(jīng)元的選擇性變性或丟失。
綜上所述，此項研究為開發(fā)AD預(yù)防或治療的藥物提供了潛在的新靶點，如降低或阻斷神經(jīng)元中ApoE的表達(dá)，阻斷神經(jīng)元向免疫效應(yīng)細(xì)胞呈遞MHC-I，抑制MHC-I誘導(dǎo)AD相關(guān)tau蛋白病理的機制等，為阿爾茨海默病的治療方法開辟新的道路。
參考資料：
[1] Huang Y, Mucke L. Alzheimer mechanisms and therapeutic strategies. Cell. 2012;148(6):1204-1222. doi:10.1016/j.cell.2012.02.040
[2] Zalocusky KA, Najm R, Taubes AL, et al. Neuronal ApoE upregulates MHC-I expression to drive selective neurodegeneration in Alzheimer's disease [published online ahead of print, 2021 May 6]. Nat Neurosci. 2021;10.1038/s41593-021-00851-3. doi:10.1038/s41593-021-00851-3
[3] Najm R, Jones EA, Huang Y. Apolipoprotein E4, inhibitory network dysfunction, and Alzheimer's disease. Mol Neurodegener. 2019;14(1):24. Published 2019 Jun 11. doi:10.1186/s13024-019-0324-6
[4] Shi Y, Yamada K, Liddelow SA, et al. ApoE4 markedly exacerbates tau-mediated neurodegeneration in a mouse model of tauopathy. Nature. 2017;549(7673):523-527. doi:10.1038/nature24016
[5] Pedersen JT, Sigurdsson EM. Tau immunotherapy for Alzheimer's disease. Trends Mol Med. 2015;21(6):394-402. doi:10.1016/j.molmed.2015.03.003
[6] Ballatore C, Lee VM, Trojanowski JQ. Tau-mediated neurodegeneration in Alzheimer's disease and related disorders. Nat Rev Neurosci. 2007;8(9):663-672. doi:10.1038/nrn2194
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