說到“減負”，通常會聯(lián)想到減輕學生課業(yè)負擔、減輕疾病不必要的經濟負擔等，對于糖尿病患者來說，負擔是什么？負擔源自哪里？SGLT2抑制劑在減負中扮演怎樣角色？
來源丨醫(yī)學界內分泌頻道
糖尿病患者面臨的重重負擔
對于糖尿病患者來說，隨著糖尿病病程的延長，慢性持續(xù)性高血糖將逐漸轉變?yōu)槎喾N慢性并發(fā)癥，影響患者的生活質量，增加醫(yī)療成本。除了高血糖的威脅外，糖尿病還經常伴隨著很多其他負擔，其中，超重/肥胖和高血壓是最常見的兩種情況。
研究顯示，我國超過60%的糖尿病患者面臨“重”的威脅。超重/肥胖可以通過增加胰島素抵抗和β細胞功能損害，影響血糖控制效果；還可引起炎癥反應、促進動脈粥樣硬化，觸發(fā)CVD事件鏈進展。有研究顯示，BMI每升高1 kg/m2，冠心病風險增加13%，腰圍每增加1 cm，心血管疾病風險增加2%。我國有近60%糖尿病患者同時患有高血壓，合并高血壓患者心血管危害的凈效應是普通人群的4~8倍。發(fā)生心血管疾病和死亡的風險大大增加，減輕血糖、體重、血壓負擔勢在必行。
能量過剩是糖尿病負擔的源頭？
既然要減負，就需要找到負擔的源頭。2型糖尿病實際也是一種“能量過?！钡募膊。^多的能量攝入引起的餐后高血糖、游離脂肪酸水平升高等，導致體重增加、胰島素抵抗，增加β細胞負荷，最終β細胞功能衰退，導致2型糖尿病發(fā)生發(fā)展。
傳統(tǒng)藥物在治療過程中，對血壓控制不盡如人意，部分藥物引起體重增加的問題，患者的終點結局難以取得突破性進展，未打破“能量過剩”可能是造成治療波折的重要因素。對癥下藥，方可藥到病除，如何針對能量過剩的這一環(huán)節(jié)，從而減輕糖尿病患者的負擔呢？
借力腎性糖尿，打開減負出口
研究發(fā)現(xiàn)，腎臟在處理能量(血糖)平衡中扮演著重要的角色，腎臟每天濾過和重吸收的葡萄糖總量在180 g左右。當血糖濃度達到200~250 mg/dL（11~13.8 mmol/L）時，腎葡萄糖轉運體（主要是SGLT2，即鈉葡萄糖共轉運蛋白2）的重吸收能力達到飽和，多余的葡萄糖則從尿中排出，形成糖尿。換句話講，糖尿是對機體能量過剩時的代償排出方式。
有研究表明，2型糖尿病患者腎糖閾較健康受試者升高15%，葡萄糖的最大轉運值（TmG）較健康受試者升高32%，SGLT2的表達和攝糖能力均增加，使尿糖在更高的血糖范圍內呈現(xiàn)“陰性”，也部分喪失了對能量過剩的保護作用。SGLT2抑制劑正是基于這一理論開發(fā)而來，通過抑制SGLT2，減少尿糖重吸收，促進尿糖排泄，打開減負出口。
減負有道:一舉排糖，三重獲益
SGLT2抑制劑可以降低糖尿病患者的腎糖閾，增加尿糖排泄，從“能量過?！钡慕嵌?，實現(xiàn)排糖減負。
中國人群注冊研究顯示，達格列凈初始單藥治療，降低HbA1c達1.16%， 達格列凈10 mg單藥降低HbA1c療效與二甲雙胍緩釋片2 g 相當，且更顯著降低FPG。達格列凈通過增加尿糖排泄，多余熱量丟失，顯著減輕體重(平均減重2.33 kg，超過30%患者體重下降> 5%)和腹圍；通過滲透性利尿、利鈉等機制，實現(xiàn)降壓獲益(ACEi/ARB使用基礎上，加用達格列凈，額外多降4.3 mmHg)。
30萬患者真實世界研究顯示：使用達格列凈SGLT2抑制劑T2DM患者全因死亡風險降低51%，心衰住院風險降低39%。一舉排糖，實現(xiàn)減重、降壓、改善心血管結局的三重獲益。
那么，SGLT2抑制劑究竟可能通過什么機制實現(xiàn)心血管獲益的呢?
在已完成的SGLT2抑制劑心血管結局研究中，由于血糖水平組間差異很小，且心血管主要終點獲益在治療3個月即開始顯現(xiàn)，因此推測不太可能通過血糖的降低來解釋。而體重的下降似乎不足以解釋如此早期的獲益，專家們推測的可能機制包括：
1、血流動力學因素：SGLT2抑制劑通過利尿、利鈉效應，顯著降低血壓，減少心臟負荷，可能是獲益的部分原因。滲透性利尿和尿鈉排泄作用，也可能直接影響心血管系統(tǒng)；
2、底物轉化學說：SGLT2抑制劑引起能量代謝方式的轉變，使機體脂肪氧化增加，心肌優(yōu)先利用酮體，改善心肌工作效率，降低耗氧量，改善心律失常；
3、改善/逆轉心衰患者心肌細胞內的電解質失衡；
4、減緩心肌纖維化進程；
5、降低血尿酸水平；
6、緩解動脈粥樣硬化進展。目前確切的機制還有待進一步探索。
小結
糖尿病患者面臨高血糖、超重/肥胖、高血壓等多重負擔，通過借助腎性糖尿排泄機制，SGLT2抑制劑不僅有效降糖，同時實現(xiàn)降壓、減重、改善心血管結局，有效減輕糖尿病患者負擔。
