胃癌是國內(nèi)的一大癌種，按發(fā)病率在國內(nèi)排第二位，按死亡率排在第三位，全球大約有一半的胃癌患者在中國[1]。
近些年來，胃癌治療上比較大的突破主要有兩個，一個是十年前的HER2靶向藥曲妥珠單抗，另一個就是免疫治療了。那如果將這兩種方法結(jié)合起來，效果如何呢？
近日，頂級期刊Nature上發(fā)布了免疫治療藥物K藥聯(lián)合曲妥珠單抗和化療治療HER2陽性胃癌III期臨床試驗(yàn)的第一次中期分析數(shù)據(jù)[2]。試驗(yàn)中，在曲妥珠單抗+化療的基礎(chǔ)治療方案中加入K藥，使得患者的客觀緩解率提高了22.7%，腫瘤的縮小也更為明顯。
HER2是乳腺癌和胃癌中都比較常見的驅(qū)動基因。在乳腺癌中，已經(jīng)有了不少的HER2靶向療法，無論是拉帕替尼、奈拉替尼等小分子抑制劑，還是曲妥珠單抗、帕妥珠單抗等大分子抗體藥物，都對HER2陽性的乳腺癌有不錯的療效。
但在胃癌中，卻只有曲妥珠單抗和新近獲批的DS-8201兩種可用的HER2靶向療法，拉帕替尼、帕妥珠單抗等其它HER2靶向療法的效果都十分有限，這是為何？
曲妥珠單抗這樣的抗體類靶向藥，可以通過兩條不同的途徑來殺傷癌細(xì)胞：
研究顯示，帕妥珠單抗結(jié)合癌細(xì)胞表面的HER2后很容易被水解丟失其尾部[4]，使其誘導(dǎo)抗腫瘤免疫的能力減弱。而曲妥珠單抗則被發(fā)現(xiàn)可以增加樹突狀細(xì)胞對HER2的攝取和呈遞，引起更強(qiáng)的抗腫瘤免疫[5]。
或許在胃癌的HER2靶向治療中，免疫相關(guān)的機(jī)制占據(jù)了主導(dǎo)地位，才使得多種HER2靶向藥中，除“神仙抗癌藥”DS-8201外，僅有曲妥珠單抗有較好的效果。那如果再加上PD-1，能不能與曲妥珠單抗產(chǎn)生1+1>2的效果？
抗體包括Fab段和Fc段兩個部分，F(xiàn)ab結(jié)合靶分子，F(xiàn)c可以與多種免疫細(xì)胞表面的Fc受體結(jié)合，引起免疫反應(yīng)
KEYNOTE-811試驗(yàn)就測試了PD-1抗體K藥聯(lián)合曲妥珠單抗和化療治療HER2陽性胃癌的效果。研究納入了434名晚期HER2陽性胃癌患者，217被分配到K藥組，接受K藥+曲妥珠單抗+化療的治療，216人被分配到安慰劑組，僅接受曲妥珠單抗+化療的治療。
此次中期分析時，全體患者中位隨訪了9.9個月。133名K藥組患者和131名安慰劑組患者被納入了療效分析，這些患者中位隨訪12.0個月。
分析顯示，K藥組和安慰劑組的客觀緩解率分別為74.4%和51.9%。在曲妥珠單抗+化療的基礎(chǔ)治療方案中加入K藥，讓HER2陽性胃癌患者的客觀緩解率提高了22.7%。
此外，K藥組患者的腫瘤縮小也更為明顯。相比基線時，K藥組患者的腫瘤體積中位縮小了65%，而安慰劑組中位縮小了49%。32.3%的K藥組患者腫瘤縮小超80%，而只有14.8%的安慰劑組患者腫瘤縮小超80%。
K藥組（上圖）相比安慰劑組（下圖）客觀緩解率更高，腫瘤縮小更為明顯
安全性上，K藥組和安慰劑組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率相似，分別為57.1%和57.4%。兩組中分別有24.4%和25.9%的患者因不良反應(yīng)停止治療，3.2%和4.6%的患者因不良反應(yīng)死亡。兩組中最常見的不良反應(yīng)都是腹瀉、惡心和貧血。
目前，F(xiàn)DA已加速批準(zhǔn)K藥聯(lián)合曲妥珠單抗、氟嘧啶和含鉑化療藥物用于局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性胃或胃食管交界腺癌患者的一線治療[6]。
參考文獻(xiàn)：
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[2]. Janjigian Y Y,Kawazoe A, Ya?ez P, et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockadein HER2-positive gastric cancer[J]. Nature, 2021: 1-4.
[3]. Shimoyama S.Unraveling trastuzumab and lapatinib inefficiency in gastric cancer: Futuresteps[J]. Molecular and clinical oncology, 2014, 2(2): 175-181.
[4]. Hsiao H C, FanX, Jordan R E, et al. Proteolytic single hinge cleavage of pertuzumab impairsits Fc effector function and antitumor activity in vitro and in vivo[J]. BreastCancer Research, 2018, 20(1): 1-12.
[5]. Gall V A,Philips A V, Qiao N, et al. Trastuzumab increases HER2 uptake andcross-presentation by dendritic cells[J]. Cancer research, 2017, 77(19):5374-5383.
[6]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-pembrolizumab-her2-positive-gastric-cancer
