GMP實施以來的變化,要求 和現(xiàn)場檢查中的部分重點
沈國柱
2005年12月
一,GMP(1998年修訂)實施以來國家食品藥品監(jiān)督 管理局對現(xiàn)行的GMP進(jìn)行了調(diào)整,提出了一些新的 要求.
1,強(qiáng)調(diào)c-GMP
我國從1982年實施GMP開始,由原中國醫(yī)藥工業(yè)公司參照國外一些先進(jìn)國家的GMP制定了《藥品生產(chǎn)理規(guī)范》(實行稿),并開始在國內(nèi)少數(shù)制藥企業(yè) 中試行.至今已有24個年頭,但在國內(nèi),較少提及c-GMP,即現(xiàn)行的GMP,c-GMP并不限定于某一已經(jīng)發(fā)布的GMP文本,更多的強(qiáng)調(diào)GMP條款的修訂和發(fā)展.
隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及人們對GMP認(rèn)識的提高,對某些條款會作出修改,一般來說是提出更高的要求.在美國就GMP的發(fā)展和更新,在很大程度上是由FDA來決定,FDA具有最終決定權(quán),其修改有較規(guī)范的程序,并且具有很高的透明度.每年由FDA匯集"483"表(重大缺陷表)的內(nèi)容,提出修改草稿,進(jìn)行公布,廣泛征求意見,該階段為"公告階段",即"FR"階段.各制藥公司在此階段可以提出各自意見,FDA在聽取不同意見后,根據(jù)實際可行的原則來作出決定并發(fā)布執(zhí)行,即"CFR"階段.
美國很多制藥企業(yè)雖然在實施GMP方面有較高的水準(zhǔn),但基于劇烈的商業(yè)競爭,各制藥公司都有專門的部門,專門的人從事目前的GMP發(fā)展新動向的跟蹤和研究,了解FDA動向和態(tài)度,以不斷調(diào)整企業(yè)的GMP,這就是c-GMP的理念.我國制藥企業(yè)和藥品管理部門必須對c-GMP有充分的認(rèn)識和了解,也應(yīng)及時了解FDA的最新動態(tài),跟上國際潮流.例如一個非常重要的信息就是FDA對無菌注射液生產(chǎn)中的除菌過濾的要求已從原來的10-6提高到10-9(當(dāng)然目前尚處于FR階段)
2,GMP(1998年修訂)實施以來的一些調(diào)整變化
●我們現(xiàn)在執(zhí)行的"藥品GMP認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)"
(225條) 的2601*,4301*,4409*比照星號管理
——2000年11月8日北京檢查組長會議決定.
2601倉儲區(qū)是否保持清潔和干燥,是否安裝照明和通風(fēng)設(shè)施.倉儲區(qū)的溫度,濕度控制是否符合貯存要 求按規(guī)定定期監(jiān)測.取樣時是否有防止污染和交叉污染的措施.
4301有特殊要求的物料,中間產(chǎn)品和成品是否按規(guī)定條件貯存.
4409易燃易爆和其它危險品是否按規(guī)定驗收,貯存,保管.
2003年底225條修改為235條后,對1801,6802提升為星號管理
——2003年的藥品GMP檢查指南(通則部分) .
1801潔凈室(區(qū))的水池,地漏是否對藥品產(chǎn)生污染,100級潔凈室(區(qū))內(nèi)是否設(shè)置水池,地漏.
6802批生產(chǎn)記錄是否保持整潔,無撕毀和任意涂改現(xiàn)象.批生產(chǎn)記錄填寫錯誤時,是否按規(guī)定更改,批生產(chǎn)記錄是否按批號歸檔,保存至藥品有效期后一年.
關(guān)于原料藥起始步驟劃分問題
——藥品認(rèn)證交流第一期
綜合世界衛(wèi)生組織藥品GMP和ICH藥品GMP中有關(guān)原料藥的規(guī)定,原料藥GMP認(rèn)證起始步驟劃分表達(dá)為:"原料藥生產(chǎn)應(yīng)從對原料藥質(zhì)量有關(guān)鍵性影響的步驟開始按照GMP生產(chǎn).原則上說,化學(xué)合成的原料藥的生產(chǎn)質(zhì)量控制應(yīng)從形成原料藥的主要結(jié)構(gòu)單元的工藝過程開始,其它工藝方法(如發(fā)酵,提取,純化等)制備的原料藥,起始步驟應(yīng)根據(jù)每個原料藥的具體特性制定,并獲得國家食品藥品監(jiān)督管理部門的批準(zhǔn).
企業(yè)實際執(zhí)行的生產(chǎn)規(guī)程至少從"粗品"前一步反應(yīng)開始按藥品GMP要求生產(chǎn).
關(guān)于制劑廠對進(jìn)廠原輔料檢驗事項
——藥品認(rèn)證交流第二期
對進(jìn)廠的原料藥必須全項檢驗;輔料,包裝材料在有供應(yīng)商提供的該批物料全項檢驗合格報告單原件的基礎(chǔ)上,企業(yè)可以只做部分項目檢驗;對由本企業(yè)生產(chǎn)的原料藥,可在具有該原料藥出廠檢驗合格報告后轉(zhuǎn)入制劑車間使用.
關(guān)于委托檢驗事項
——藥品認(rèn)證交流第二期,國食藥監(jiān)安[2004]108號
(1)企業(yè)必須有自己的檢驗部門和相關(guān)檢驗設(shè)備,并對原料,輔料,包裝材料,中間產(chǎn)品,成品等進(jìn)行檢驗.
(2)藥品生產(chǎn)企業(yè)在對進(jìn)廠原輔料,包裝材料的檢驗中,如遇使用頻次較少,檢測儀器較昂貴,企業(yè)暫時無法具備對該項目的檢測能力,如動物實驗,紅外,核磁共振等,相應(yīng)的檢驗項目可以向具有資質(zhì)的單位進(jìn)行委托檢驗.
上述檢驗項目如有委托行為,受托方應(yīng)相對穩(wěn)定.有關(guān)委托情況(包括變更受托方)須報省級藥品監(jiān)督管理部門備案.企業(yè)在申請藥品 GMP認(rèn)證時,有關(guān)委托協(xié)議復(fù)印件須加蓋本企業(yè)公章隨申報資料一并上報.
在生產(chǎn)活動中,企業(yè)應(yīng)將委托行為納入藥品GMP自檢重點范疇.各級藥品監(jiān)督管理部門須對有藥品檢驗委托行為的企業(yè)加強(qiáng)藥品GMP監(jiān)督檢查.
(3)菌,疫苗制品的生產(chǎn)企業(yè)動物實驗不得委托檢驗.
對于已通過GMP認(rèn)證的,有動物實驗委托檢驗的菌,疫苗制品生產(chǎn)企業(yè)(車間),應(yīng)在2004年12月31日 前整改到位.
關(guān)于藥品委托生產(chǎn)審批事項
——藥品認(rèn)證交流第二期,國食藥監(jiān)安[2004]392號
(1)除注射劑,生物制品和特殊藥品外,其他藥品 委托生產(chǎn)的申請,委托雙方在同一省(區(qū),市)的,由企業(yè)所在地省,自治區(qū),直轄市藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)審理和審批,并報國家食品藥品監(jiān)督管理備案.注射劑,生物制品,特殊藥品和跨轄區(qū)藥品委托生產(chǎn)的審批,仍由國家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé).
(2)加強(qiáng)對委托生產(chǎn)審批的管理,嚴(yán)格按有關(guān)規(guī)定進(jìn)行審批,對審批工作中發(fā)現(xiàn)的問題要及時報國家食品藥品監(jiān)督管理局;同時要加強(qiáng)對委托生產(chǎn)的日常監(jiān)督檢查,切實保證委托生產(chǎn)藥品質(zhì)量.對擅自委托和接受委托生產(chǎn)藥品的企業(yè),要按照《藥品管理法》有關(guān)規(guī)定予以查處.
(3)原料藥不得進(jìn)行委托生產(chǎn).
關(guān)于青霉素類藥品的生產(chǎn)廠房和設(shè)施的規(guī)定
——藥品認(rèn)證交流第三期,國食藥監(jiān)安[2004]108號
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第20條規(guī)定"生產(chǎn)青霉素類等高致敏性藥品必須使用獨立的廠房與設(shè)施".青霉素類藥品的生產(chǎn)必須為獨立廠房,不得與其它車間共用同一建筑物.對已取得《藥品GMP證書》且有和其它藥品生產(chǎn)共用同一建筑物的青霉素類藥品生產(chǎn)企業(yè),由各省,自治區(qū),直轄市食品藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行排查,責(zé)令其于2004年12月31日前改正.
淘汰落后生產(chǎn)工藝的規(guī)定
——國食藥監(jiān)安[2004]108號
手工填充膠囊和安瓿包裝粉針劑等藥品生產(chǎn)工藝,已被國家列為淘汰工藝,對已通過GMP認(rèn)證但仍使用該工藝的企業(yè),由省,自治區(qū),直轄市食品藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行排查并責(zé)令其限期改正.
對于個別使用0號膠囊的中藥制劑屬于個例,應(yīng)理解為制粒工藝未解決,顆粒流動性不好,不適宜機(jī)器填充,另題研究解決.
關(guān)于加強(qiáng)中藥前處理和提取監(jiān)督管理工作
——國藥監(jiān)安[2002]84號
(1)中藥前處理和提取 是中藥生產(chǎn)的重要工序,也是保證中成藥質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié).各中藥生產(chǎn)企業(yè)在實施GMP改造過程中應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝要求,合理設(shè)置中藥前處理和提取車間.
(2)新建和改,擴(kuò)建的中藥生產(chǎn)企業(yè),受環(huán)境保護(hù)等因素限制,經(jīng)所在省,自治區(qū),直轄市藥品監(jiān)督管理局同意后,可在本轄區(qū)內(nèi)異地建立中藥前處理和提取車間.異地建立提取車間的企業(yè),應(yīng)在運輸過程中采取有效措施,保證提取物質(zhì)量.
(3)集團(tuán)內(nèi)部中藥生產(chǎn)企業(yè)可共用一個前處理和提取車間,該車間應(yīng)歸屬于集團(tuán)公司內(nèi)部一個生產(chǎn)企業(yè).共用車間的企業(yè)應(yīng)有切實可行的質(zhì)量保證體系和管理措施,制定嚴(yán)格的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn),并報經(jīng)所在省,自治區(qū),直轄市藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn).
(4)經(jīng)所在省,自治區(qū),直轄市的藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn),企業(yè)可以委托其它已取得藥品GMP證書的中藥企業(yè)進(jìn)行中藥提取加工(應(yīng)在本轄區(qū)內(nèi)委托,不提倡跨省委托).委托方應(yīng)制定提取物的含量測定或指紋圖譜等可控的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),并提供必要的技術(shù)文件.委托加工期間,委托方應(yīng)派質(zhì)量技術(shù)人員進(jìn)行生產(chǎn)全過程的質(zhì)量監(jiān)控和技術(shù)指導(dǎo),以保證中藥提取物和最終成品的質(zhì)量.同時,委托方應(yīng)保留中藥提取的批生產(chǎn)記錄原件,以保證最終成品的質(zhì)量具有可追溯性.藥品質(zhì)量的法律責(zé)任由委托方承擔(dān).
(5)為確保藥品質(zhì)量,中藥無菌制劑的提取不得委托加工.
含藥膏貼類產(chǎn)品實施藥品GMP有關(guān)問題
——藥品認(rèn)證交流第四期,食藥監(jiān)安函[2003]27號
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(1998年修訂)中已對含藥膏貼類產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量管理提出相應(yīng)的要求,指出非創(chuàng)面外用中藥制劑生產(chǎn)廠房門窗能密閉,必要時有良好的除濕,排風(fēng),排塵,降溫等設(shè)施,人員,物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作應(yīng)參照潔凈室(區(qū))管理.含藥膏貼類產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè),其制水系統(tǒng)設(shè)置,制(存)膏設(shè)備(容器)的專用及潔凈區(qū)車間(含參照潔凈區(qū)管理的車間)的溫濕度控制等問題,可根據(jù)藥品GMP原則和企業(yè)的實際情況,靈活掌握處理.
關(guān)于小容量注射劑與口服液共線的問題
——藥品認(rèn)證交流第八期
口服液,注射劑是不同劑型,其生產(chǎn)用水,工藝控制點,質(zhì)檢標(biāo)準(zhǔn)等不同,在同一條生產(chǎn)線上生產(chǎn)不利于保證產(chǎn)品質(zhì)量.因此,國家食品藥品監(jiān)督管理局不同意在已通過GMP認(rèn)證的小容量注射劑生產(chǎn)線上生產(chǎn)口服液并認(rèn)證.
關(guān)于停止使用普通天然膠塞事項
——藥品認(rèn)證交流第八期
關(guān)于普通天然膠塞淘汰的要求,按照國家有關(guān)產(chǎn)業(yè)政策和國家食品藥品監(jiān)督管理局相關(guān)通知的規(guī)定,為保證藥品質(zhì)量,自2005年1月1日起停止使用普通天然膠塞
(不包括口服固體制劑包裝用的膠塞,墊片,墊圈)作為藥品(包括醫(yī)院制劑)的包裝.
關(guān)于注射劑共用生產(chǎn)場地現(xiàn)場檢查的要求
——藥品認(rèn)證交流第11期,2005年10月海南會議決定
共用生產(chǎn)場地,是指凍干粉針劑,粉針劑和小容量注射劑等無菌藥品的生產(chǎn)共用人員和物料進(jìn)出系統(tǒng)和工藝系統(tǒng)(例如原輔料稱量,配料,藥品內(nèi)包裝容器的處理和工,器具洗滌,滅菌,貯存等工藝用輔助功能房間)的制藥生產(chǎn)系統(tǒng).這種共用式生產(chǎn)系統(tǒng)的
特點主要是"共用"一切包括人員在內(nèi)的起相同功能作用的裝備和潔凈/無菌環(huán)境.
最終滅菌和非最終滅菌兩種獲得無菌藥品的途徑所決定的藥品無菌性保證理念設(shè)計和建設(shè)的生產(chǎn)場地顯然應(yīng)是不同的.要使這兩類無菌藥品共用一個生產(chǎn)場地,主要應(yīng)考慮和確認(rèn)這兩類無菌藥品在生產(chǎn)過程中能否會發(fā)生微生物污染和固體微粒的交叉污染.在共用場地的情況下,會不會發(fā)生微生物污染和固體微粒交叉污染,需要根據(jù)藥品的除菌(滅菌)方式,生產(chǎn)方法和生產(chǎn)安排和組合方式等方面的具體科學(xué)考慮.
這里要說明的是:上述無菌藥品共用生產(chǎn)場地分析討論的前堤是符合國家規(guī)定可以在同一生產(chǎn)廠房和空氣凈化系統(tǒng)的生產(chǎn)條件進(jìn)行.GMP規(guī)范中規(guī)定需使用獨立建筑
物的藥品生產(chǎn)場地(如青霉素類藥品的生產(chǎn))和可在同一建筑物內(nèi),但需獨立空氣凈化系統(tǒng)的藥品生產(chǎn)場地(如 -內(nèi)酰胺類藥品的生產(chǎn))不在本要求的討論范圍.大容量注射劑與其它劑型共線問題也不在本要求的討論范圍內(nèi).
(1)共用生產(chǎn)場地的組合分類
A,兩種采取非最終滅菌方式生產(chǎn)的注射劑.
B,采用非最終滅菌方式生產(chǎn)的注射劑與采用最終滅菌方式生產(chǎn)的注射劑.
C,采用非最終滅菌方式生產(chǎn)的粉末分裝制劑與液體分裝制劑.
D,采用最終滅菌方式生產(chǎn)的注射劑與非最終滅菌方式生產(chǎn)的粉末分裝制劑.
E,三種無菌藥品共用生產(chǎn)場地.
①三種均為非最終滅菌方式生產(chǎn)的注射劑.
②其中一種為最終滅菌方式生產(chǎn)的注射劑.
(2)注射劑共線或共用生產(chǎn)區(qū)域及空氣凈化系統(tǒng)的原則
A,非最終滅菌的注射劑和最終滅菌小容量注射劑的生產(chǎn) 應(yīng)嚴(yán)格按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(1998年修訂)及附錄的要求進(jìn)行合理設(shè)置和布局.凍干粉針劑的灌裝和壓塞應(yīng)在100級或10000級背景下的局部100級環(huán)境下進(jìn)行,小容量注射劑的灌封應(yīng)在10000級環(huán)境下
進(jìn)行.
B,凍干粉針劑等非最終滅菌無菌制劑的灌裝間是生產(chǎn)過程中最核心的區(qū)域.按照WHO的潔凈級別區(qū)域劃分原則,凍干粉針劑灌裝應(yīng)在靜態(tài)100級(B級)背景下局部動態(tài)100級(A級)內(nèi)進(jìn)行,即B+A.由于小容量注射劑的熔封操作可能帶來水汽,塵粒,玻屑等,如果
其回排風(fēng)系統(tǒng)安裝,維護(hù)得不恰當(dāng)?shù)脑?將會對凍干粉針的生產(chǎn)帶來風(fēng)險.因此,從產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險方面考慮,不主張企業(yè)將小容量注射劑的灌裝安排在凍干粉針劑的灌裝間內(nèi).
C,對個別企業(yè)小容量注射劑和凍干粉針劑共用生產(chǎn)線問題,雖然企業(yè)采取了一定的措施,如小容量注射劑的生產(chǎn)嚴(yán)格按照凍干粉針劑的生產(chǎn)要求進(jìn)行物料處理(藥液經(jīng)除菌過濾,安瓿和裝安瓿的框架等生產(chǎn)設(shè)備經(jīng)滅菌后傳入無菌灌裝區(qū)等),并且不同時生產(chǎn)以避免交叉污染.表面上看對凍干粉針劑的質(zhì)量沒有很直接的威脅,但由于我國藥品GMP對凍干粉針劑生產(chǎn)環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)要求偏低,尚沒有明確的動態(tài)環(huán)境監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)要求,驗證工作可靠程度以及從事生產(chǎn)和質(zhì)量管理各級人員的質(zhì)量意識也存在質(zhì)疑;另外,小容量注射劑生產(chǎn)過程所增加的除菌過濾是否會影響一些產(chǎn)品的有效性,是否涉及改變生產(chǎn)工藝問題等.出于上述因素考慮,不宜提倡此類做法.否則各藥品生產(chǎn)企業(yè)效仿開來,將會給我國非最終滅菌無菌制劑用藥的安全性帶來一定的影響.
D,對個別企業(yè)將凍干粉針劑灌裝操作和大容量注射劑灌裝操作設(shè)在同一生產(chǎn)區(qū)域并共用同一空氣凈化系統(tǒng),表面上看灌裝間是獨立的,但卻未從根本上解決非最終滅菌無菌制劑無菌保障特殊操作問題,如有菌操作和無菌操作未合理分開等.此類做法從廠房的設(shè)置,布局上存在著一定的缺陷,不是后期的管理能予以彌補(bǔ)的.因此,從產(chǎn)品無菌保障度和實施藥品GMP的根本宗旨考慮,不允許我國的藥品生產(chǎn)企業(yè)存在該類做法.
(3)注射劑共線或共用生產(chǎn)區(qū)域及空氣凈化系統(tǒng)工藝過程的基本要求
A,小瓶或安瓿須經(jīng)干熱滅菌后進(jìn)入無菌灌裝間,藥液須經(jīng)除菌過濾后進(jìn)入無菌操作間.如果軋蓋設(shè)在萬級區(qū),則鋁蓋須經(jīng)滅菌后進(jìn)入無菌操作間.
B,無菌室內(nèi)用的小車必須消毒,如小車經(jīng)過物料緩沖間退出該區(qū)域須清潔并消毒或滅菌后再進(jìn)入無菌操作間.如采用傳送帶形式,應(yīng)分段設(shè)置傳送帶, 在無菌操作區(qū)的傳送帶須定期清潔消毒.
C,除菌過濾用過濾器在連續(xù)過濾灌裝的情況下,使用串聯(lián)方式(兩只過濾器串接),確保除菌過濾安全.
D,無菌操作間的空氣質(zhì)量(動態(tài)指標(biāo)),關(guān)鍵設(shè)備表面 微生物污染情況,人員的手,工作服的衛(wèi)生狀態(tài)須每批監(jiān)控;監(jiān)控情況要求進(jìn)入批檔案,作為質(zhì)量管理部門評估產(chǎn)品無菌狀態(tài)的依據(jù).
E,每年須進(jìn)行再驗證,通過培養(yǎng)基灌裝的方式確認(rèn)無菌保證書的條件(包括人員).
F,當(dāng)可滅菌產(chǎn)品采用無菌工藝生產(chǎn)時,最終可滅菌產(chǎn)品要按無菌操作處理.最終滅菌產(chǎn)品即使采用非 最終滅菌產(chǎn)品的無菌制造方法生產(chǎn),也不得免除最終滅菌工序.
G,無菌操作室不設(shè)置水池及地漏;更衣室,物料緩沖間應(yīng)設(shè)連鎖裝置或報警裝置,防止污染空氣倒灌;關(guān)鍵操作間設(shè)壓差表,規(guī)定壓差范圍.正常生產(chǎn)時超過壓差范圍,氣流方向發(fā)生變化即作偏差論處,須調(diào)查處理.
H,人員的進(jìn)入必須穿無菌衣(防靜電服滅菌),無菌鞋,無菌手套及無菌口罩,嚴(yán)格遵循無菌區(qū)進(jìn)入的書面規(guī)程.
I, 所用的清潔工具必須經(jīng)清潔,消毒或滅菌,無菌操作區(qū)清潔結(jié)束后應(yīng)立即從無菌區(qū)取出.換言之,與其它低級別的潔具間不同,在無菌操作間/區(qū)只保留干燥,已滅菌的清潔工具或必要的消毒劑,不允許保留濕的清潔用具.所用的消毒劑必須除菌過濾.
J, 所用的容器,工器具,過濾器及膠塞均須滅菌或消毒.
3,對實施GMP(1998年修訂)提出了新的要求
——國藥監(jiān)安[2001]448號,[2002]442號,[2003]110號,
國食藥監(jiān)安[2004]108號,藥品認(rèn)證交流材料.
● 2004年6月30日以前,我國所有藥品制劑和原料藥的生產(chǎn)必須符合GMP要求,并取得"藥品GMP"證書.生產(chǎn)血液制品,粉針劑和大容量注射劑,小容量注射劑企業(yè),在1998年12月31日(國藥管安[1998]110號),2000年12月31日(國藥管[1999]261號), 2002年12月31日(國藥管安[1999]261號)后,仍未取得該劑型或類別"藥品GMP證書"的,一律不得生產(chǎn)該劑型或類別藥品.生產(chǎn)其它劑型,類別藥品的企業(yè),自2004年7月1日起,
凡未取得相應(yīng)劑型或類別"藥品GMP證書"的,一律停止其生產(chǎn).新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)(包括新增生產(chǎn)范圍,新建生產(chǎn)車間)必須通過GMP認(rèn)證,取得"藥品GMP證書"后,方可生產(chǎn).凡未取得"藥品GMP證書"的藥品生產(chǎn)企業(yè),一律不得接受相應(yīng)劑型藥品的委托生產(chǎn).
關(guān)于兩級GMP認(rèn)證的要求
各省,自治 區(qū),直轄市開展省級藥品GMP認(rèn)證后,國家局不再受理該省(區(qū),市)所轄企業(yè)提出的規(guī)定類別或劑型的GMP認(rèn)證申請.
根據(jù)《藥品管理法》及《藥品管理法實施條例》的規(guī)定,由國家藥品監(jiān)督管理局和由省,自治區(qū),直轄市藥品監(jiān)督管理局頒發(fā) 的《藥品GMP證書》具有同等法律效力,各有關(guān)部門在藥品價格,招標(biāo)采購及監(jiān)督管理等活動中應(yīng)予以同等對待.
"藥品GMP認(rèn)證審查公告"定期發(fā)布,每月1日和15日發(fā)布兩次(遇有節(jié)假日順延).各省,自治區(qū),直轄市藥品監(jiān)督局將已通過省級認(rèn)證的企業(yè)情況(包括企業(yè)名稱,證書編號,認(rèn)證范圍,現(xiàn)場檢查時間,審批日期,檢查員名單等)及時報國家藥品監(jiān)督管理局安全監(jiān)管司,以便統(tǒng)一發(fā)布公告.
《藥品GMP證書》認(rèn)證范圍應(yīng)按照《藥品生產(chǎn)許可證》核定的生產(chǎn)范圍填寫.證書編號為:省,自治區(qū),直轄市簡稱+字母+順序號.國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的證書編號為:字母+順序號.由負(fù)責(zé)認(rèn)證的藥品監(jiān)督管理局按以下編號方法分別填寫,"字母"項為英文大寫字母,按順序分別代表不同年份,"A"代表1999年,"B"代表2000年,"C"代表2001年, "D"代表2002年,依次類推;"順序號"為四位阿拉伯?dāng)?shù)字自然順序,中間不得有空號,跨年度繼續(xù)上年度的順序編號.
藥品GMP證書有效期到期申請再認(rèn)證的規(guī)定
《藥品GMP證書》有效期限期滿的藥品生產(chǎn)企業(yè),應(yīng)按規(guī)定向省級食品藥品監(jiān)督管理局或國家食品藥品監(jiān)督管理局提出藥品GMP認(rèn)證申請.
國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定:由國家頒布的有效期為一年的《藥品GMP證書》,期滿后仍由國家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)認(rèn)證;由國家局頒發(fā)的有效期為五年的《藥品GMP證書》,期滿后按藥品GMP兩級認(rèn)證辦法進(jìn)行,即由國家局負(fù)責(zé)認(rèn)證的劑型,向國家食品藥品監(jiān)督管理局提出申請;由省局負(fù)責(zé)認(rèn)證的劑型,向省級食品藥品監(jiān)督管理局提出申請.
原國家局頒發(fā)的《藥品GMP證書》認(rèn)證范圍如即有注射劑,放射性藥品,國家規(guī)定的生物制品,又有其它制劑的企業(yè),期滿后可以一并按程序向國家食品藥品監(jiān)督管理局提出申請.
如分別向國家食品藥品監(jiān)督管理局和省級食品藥品監(jiān)督管理局提出申請的需在向國家食品藥品監(jiān)督管理局申請藥品GMP認(rèn)證的申請表中注明.
關(guān)于GMP認(rèn)證環(huán)保,消防的要求
為保證藥品GMP質(zhì)量,保護(hù)生態(tài)環(huán)境,國家食品藥品監(jiān)督管理局決定:藥品生產(chǎn)企業(yè)的環(huán)境保護(hù),廢氣廢水排放,安全消防等須符合國家有關(guān)法律規(guī)定,所取得的有關(guān)合格證明,證書和標(biāo)志,須列入藥品GMP管理文件中.企業(yè)在申請藥品GMP認(rèn)證時,有關(guān)證明,證書和標(biāo)志復(fù)印件應(yīng)隨申報資料一并上報.
關(guān)于選派觀察員的要求
藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查觀察員應(yīng)是地市級以上藥品監(jiān)督管理部門選派的藥品監(jiān)督管理人員;檢查疫苗車間,觀察員應(yīng)是省級藥品監(jiān)督管理部門人員.觀察員代表當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門,與藥品GMP檢查組協(xié)調(diào)和聯(lián)絡(luò)有關(guān)工作,現(xiàn)場檢查中如發(fā)現(xiàn)企業(yè)有違背《藥品管理法》及相關(guān)規(guī)定等問題,檢查組應(yīng)通過觀察員及時移交所在省級食品藥品監(jiān)督管理局查處,并在檢查報告中說明有關(guān)情況.
關(guān)于推進(jìn)中藥飲片等類別藥品監(jiān)督實施GMP的工作
(1)依據(jù)《藥品管理法》及有關(guān)規(guī)定,為加強(qiáng)中藥飲片,醫(yī)用氣體,體外診斷試劑的生產(chǎn)監(jiān)督管理,國家食品藥品監(jiān)督 管理局決定推進(jìn)中藥飲片,醫(yī)用氣體,體外診斷試劑等類別藥品監(jiān)督實施GMP工作.
自2006年1月1日起,所有按藥品管理的體外生物診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)必須在符合GMP的條件下生產(chǎn);自2007年1月1日起,所有醫(yī)用氣體生產(chǎn)企業(yè)必須在符合GMP的條件下生產(chǎn);自2008年1月1日起,所有中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)必須在符合GMP的條件下生產(chǎn).屆時對未在規(guī)定期限內(nèi)達(dá)到GMP要求并取得《藥品GMP證書》的相關(guān)中藥飲片,醫(yī)用氣體,體外生物診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)一律停止生產(chǎn).
(2)自2005年1月1日起,各省,自治區(qū),直轄市食品藥品監(jiān)督管理局,負(fù)責(zé)對轄區(qū)內(nèi)的中藥飲片,醫(yī)用氣體生產(chǎn)企業(yè)的GMP認(rèn)證工作;體外生物診斷試劑的認(rèn)證工作繼續(xù)由國家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé).
其中中藥飲片規(guī)定如下:
①核發(fā)中藥飲片《藥品GMP證書》時,其認(rèn)證范圍應(yīng)注明含毒性飲片,含直接服用飲片及相應(yīng)的炮制范圍,包括凈制,切制,炒制,炙制,煅制,蒸制等.
②原"直接入藥(包括口服,用于非創(chuàng)傷面)中藥飲片"現(xiàn)明確為"直接口服的中藥飲片".直接口服的中藥飲片其粉碎,過篩,內(nèi)包裝等生產(chǎn)廠房,應(yīng)符合三十萬級潔凈區(qū)要求.
③ 毒性飲片的生產(chǎn)應(yīng)有專用生產(chǎn)線,并在生產(chǎn)過程中注意安全防護(hù).生產(chǎn)毒性飲片的企業(yè)應(yīng)有當(dāng)?shù)丨h(huán)保部門出具的符合要求的相關(guān)證明文件.
④應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)對倉儲面積,設(shè)施的要求,需在陰涼庫貯存的中藥材,中藥飲片,陰涼庫面積應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng).
⑤ 露天涼曬問題應(yīng)堅持"炮制后中藥飲片不可露天干燥".
⑥ 工藝規(guī)程.中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)由于生產(chǎn)的品種較多,且各種炮制方法的生產(chǎn)工藝一致性相對統(tǒng)一,主要區(qū)別在工藝技術(shù)參數(shù).故中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)的工藝規(guī)程可按炮制方法制定出制法通則,但每個品種應(yīng)有各自的特殊規(guī)定,如;生產(chǎn)過程中的技術(shù)參數(shù)要求,原料,中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等.
⑦ 委托檢驗問題.企業(yè)應(yīng)嚴(yán)格按國家標(biāo)準(zhǔn)對中藥材和中藥飲片進(jìn)行全檢,并具備檢驗用儀器.但氣相色譜儀由于操作很難掌握,且穩(wěn)定性較差,可委托具有檢驗資質(zhì)的單位完成相關(guān)項目的檢驗.
其中醫(yī)用氣體規(guī)定如下:
① 醫(yī)用氧改為醫(yī)用氣體.因目前的醫(yī)用氧檢查項目條款實際上涵蓋了其它醫(yī)用氣體的檢查條款,如將涉及醫(yī)用的其他氣體均包含在內(nèi),可以不必對其他醫(yī)用氣體再制定GMP評定標(biāo)準(zhǔn),對個別氣體有特殊要求的可單獨列出.
② 醫(yī)用氧應(yīng)分為液態(tài),氣態(tài).因?qū)嶋H存在只生產(chǎn)液態(tài)或氣態(tài)氧的企業(yè),其生產(chǎn)條件完全不同,故建議在括號內(nèi)注明.
③ 因國家質(zhì)量技術(shù)監(jiān)督局已不允許有委托鋼瓶,故強(qiáng)調(diào)企業(yè)必須有與生產(chǎn)能力相適應(yīng)的自有氣瓶,并只能充裝自有氣瓶.
④ 生產(chǎn)批號的劃分原則:企業(yè)可按各自的情況規(guī)定為:以一槽車為一批(液氧);以儲罐為一批(液氧);以一天分裝量為一批(氣態(tài)氧).生產(chǎn)批號必須做到可追蹤.
⑤ 因鋼瓶的有效期為3年,醫(yī)用氣體的有效期不得大于鋼瓶有效期.
