嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克嚴(yán)重威脅著兒童的健康, 多器官衰竭是該疾病高病死率的主要原因。近年來, 盡管液體復(fù)蘇、廣譜抗生素應(yīng)用、生命支持方法等規(guī)范化治療推廣實(shí)施, 其病死率仍無顯著改善。腎上腺皮質(zhì)激素治療嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克已有30多年歷史, 對(duì)其療效、劑量、療程長期存在爭(zhēng)議。近年來循證醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn): 大劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療膿毒癥并無益處, 更多證據(jù)提示應(yīng)用小劑量腎上腺皮質(zhì)激素可獲得良好療效, 并得到國內(nèi)外學(xué)者的推崇。
1.膿毒癥病理生理特點(diǎn)
1. 1 內(nèi)分泌變化與器官功能障礙 內(nèi)分泌系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝, 也是重要的防御系統(tǒng)之一, 應(yīng)激狀態(tài)下機(jī)體可通過激活下丘腦- 垂體- 腎上腺軸(HPA )加速能量供給, 減少非必需的能量消耗, 保護(hù)心、腦、肺等重要臟器功能。膿毒癥早期在炎癥因子TNF-a、IL-I、IL-6等的刺激下, 機(jī)體HPA 軸活化并引起促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素( CRH )的釋放, CRH 進(jìn)一步促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素( ACTH ) , 血中腎上腺皮質(zhì)激素水平升高, 兒茶酚胺、血漿催乳素、胰高血糖素血漿水平上升, 甲狀腺素、胰島素、生長激素、血管升壓素水平下降; 隨病情加重HPA 軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制受損?？蓪?dǎo)致內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂, 表現(xiàn)為腎上腺功能不全、胰島素抵抗及甲狀腺功能低下等, 最終導(dǎo)致內(nèi)分泌調(diào)節(jié)障礙。
嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者常伴多臟器功能障礙, 傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為這主要是由于炎性介質(zhì)導(dǎo)致循環(huán)障礙, 繼而導(dǎo)致組織缺氧和細(xì)胞損害所致。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn): 發(fā)生功能障礙的部分器官并無細(xì)胞死亡的組織學(xué)證據(jù), 而是線粒體功能與膿毒癥時(shí)器官功能及其預(yù)后密切相關(guān)。器官功能障礙可能是細(xì)胞代謝功能抑制的結(jié)果, 線粒體功能障礙、細(xì)胞氧利用減少與膿毒癥的嚴(yán)重程度、器官功能障礙的發(fā)生及患者的預(yù)后有關(guān)。
1. 2 膿毒癥與腎上腺功能不全 應(yīng)激時(shí), 機(jī)體ACTH分泌和腎上腺糖皮質(zhì)激素成倍增加, 其晝夜規(guī)律消失。膿毒癥患者過量釋放的炎性介質(zhì)可抑制ACTH 分泌,使腎上腺糖皮質(zhì)激素分泌增加, 亦可減低激素受體的敏感性和親和性, 影響其激素效能, 臨床上表現(xiàn)為腎上腺功能不全。典型的腎上腺皮質(zhì)功能不全的臨床表現(xiàn)為頑固性低血壓, 低鈉血癥, 高鉀血癥, 低血糖癥等, 但多數(shù)表現(xiàn)隱匿易被忽視。嚴(yán)重膿毒癥患兒腎上腺功能不全總發(fā)生率為30% ~ 40%, 膿毒性休克患者腎上腺功能不全發(fā)生率高達(dá)60% , 其中相對(duì)不全占26%, 絕對(duì)不全僅為2% ~ 3% 。國內(nèi)最新資料表明: 腎上腺功能與患者預(yù)后密切相關(guān), 腎上腺功能不全成人膿毒癥患者28天病死率為71. 7%, 腎上腺功能正常者病死率為27% ; 兒童分別為50% ~ 53% 和24% ~33%。
如能恰當(dāng)評(píng)估膿毒癥患兒腎上腺功能對(duì)于合理治療, 判斷預(yù)后有一定價(jià)值。隨機(jī)血皮質(zhì)醇基礎(chǔ)水平結(jié)合ACTH刺激試驗(yàn)是國際上應(yīng)用最廣的評(píng)價(jià)腎上腺皮質(zhì)功能方法。學(xué)者認(rèn)為: 隨機(jī)血皮質(zhì)醇基礎(chǔ)水平<496nmol /L 可考慮絕對(duì)腎上腺功能不全, ACTH( 250ug)刺激試驗(yàn)后30分鐘, 60分鐘血漿皮質(zhì)醇最高濃度< 553nmo l/L或者血漿皮質(zhì)醇增量< 249nmol /L,診斷相對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能不全。也有學(xué)者認(rèn)為: 隨機(jī)血漿皮質(zhì)醇基礎(chǔ)水平>496nmol /L, 如ACTH( 250ug)刺激后血漿皮質(zhì)醇增量< 249nmo l/L, 也考慮存在相對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能不全。也有采用接近生理劑量ACTH ( 1ug)作為刺激劑量, 究竟何者敏感性和特異性更好, 目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)的結(jié)論。值得注意的是: ACTH 刺激前后皮質(zhì)醇水平的變化僅反映腎上腺的儲(chǔ)備狀態(tài), 能否真正反映腎上腺功能皮質(zhì)不全值得商榷。
2.腎上腺糖皮質(zhì)激素替代療法
2. 1 腎上腺皮質(zhì)激素 小劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療膿毒性休克患者可提高膿毒性休克患者存活率, 逆轉(zhuǎn)休克; 臨床上表現(xiàn)為平均動(dòng)脈壓、血管阻力增加, 心率減慢, 去甲腎上腺素需要量減低, 血管活性藥使用時(shí)間縮短, 胃腸黏膜出血和二重感染發(fā)生率無顯著增加, 且很少引起免疫抑制。
2. 2 腎上腺糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制 主要作用為抗炎和穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)。腎上腺皮質(zhì)激素可能通過以下環(huán)節(jié)發(fā)揮抗炎作用: ⑴抑制內(nèi)皮細(xì)胞活化, 減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷; ⑵ 減輕毛細(xì)血管滲出; ⑶ 阻止補(bǔ)體活化; ⑷抑制誘導(dǎo)型NO合酶的活性; ⑸抑制中性粒細(xì)胞聚集、黏附;⑹抑制生物膜上花生四烯酸形成; ⑺抑制血小板的活化; ⑻抑制腫瘤壞死因子和其他炎性因子活化增強(qiáng)抗炎因子轉(zhuǎn)換, ⑼抑制黏附因子; ⑽增強(qiáng)腎上腺受體數(shù)量和敏感性; ⑾穩(wěn)定溶酶體膜; ⑿減少蛋白酶的釋放。
2. 3 適應(yīng)證 絕對(duì)腎上腺功能不全患兒對(duì)兒茶酚胺療效差, 80% 相對(duì)腎上腺功能不全患者出現(xiàn), 兒茶酚胺抵抗.。因此, 腎上腺糖皮質(zhì)激素推薦用于懷疑或已證實(shí)有腎上腺功能不全的膿毒癥患者, 臨床上包括: ① 嚴(yán)重膿毒癥伴休克和紫癜患者; ② 原有慢性疾病接受類固醇激素治療患者; ③ 垂體和腎上腺畸形患者; ④經(jīng)充分液體復(fù)蘇及應(yīng)用大劑量升壓藥后, 仍有頑固性休克和較長時(shí)間機(jī)械通氣者。對(duì)HPA 軸調(diào)節(jié)功能正常的膿毒血癥患者, 應(yīng)用糖皮質(zhì)激素反能使病情惡化, 相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加, 病死率增高。
2. 4 藥物選擇 多數(shù)經(jīng)驗(yàn)性治療使用氫化可的松, 可能是氫化可的松生理活性與可的松相近, 并且具有鹽皮質(zhì)激素功能。20mg氫化可的松相當(dāng)于0. 05mg鹽皮質(zhì)激素, 如氫化可的松每日用量> 50mg, 不需補(bǔ)充鹽皮質(zhì)激素, 當(dāng)氫化可的松每日用量< 50mg, 才考慮使用鹽皮質(zhì)激素。甲潑尼龍和地塞米松均無鹽皮質(zhì)激素功能, 當(dāng)存在腎上腺功能不全時(shí)應(yīng)酌情補(bǔ)充鹽皮質(zhì)激素。
使用時(shí)機(jī): 小劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療膿毒癥應(yīng)早期使用, 法國多中心研究推薦在膿毒癥發(fā)生8小時(shí)內(nèi)應(yīng)用, 但小劑量腎上腺皮質(zhì)激素對(duì)早期膿毒癥(發(fā)病1~ 2天)和晚期膿毒癥( > 2天)血流動(dòng)力學(xué)及免疫反應(yīng)方面療效差異并不顯著。
推薦劑量: 膿毒性休克患者皮質(zhì)激素劑量推薦應(yīng)用生理劑量, 氫化可的松3~ 5mg / ( kg·d)或甲潑尼龍2~ 3mg / ( kg·d) , 分2~ 3次給予。
使用方法: 臨床上, 分次給藥與持續(xù)靜脈注射2種方法在改善血流動(dòng)力學(xué)方面差異不顯著。中療程: 小劑量激素治療5~ 7天, 以后每2~ 3天減半, 直至停止使用。
總之, 激素在膿毒癥治療中的使用可以彌補(bǔ)內(nèi)分泌功能異常引起的代謝障礙、內(nèi)環(huán)境紊亂、免疫功能失調(diào)。激素替代治療時(shí)應(yīng)精細(xì)地調(diào)節(jié)HPA 軸和免疫平衡, 偏離或破壞HPA 軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制, 將導(dǎo)致免疫過度激活或抑制不利于機(jī)體康復(fù)。在沒有條件進(jìn)行腎上腺皮質(zhì)功能測(cè)定情況下, 患兒經(jīng)充分容量復(fù)蘇和血管活性藥物治療后依然存在低血壓或休克, 可經(jīng)驗(yàn)性使用腎上腺糖皮質(zhì)激素治療。
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