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▎藥明康德/報(bào)道

無論你回答“會(huì)”還是“不會(huì)”，都算對(duì)。近5年來取得的突飛猛進(jìn)早已證明，免疫療法能夠激活免疫系統(tǒng)的天然抗癌能力，并有望“治愈”許多患者的癌癥。所以說，免疫療法會(huì)消滅癌癥，它是我們抗擊癌癥的最佳武器，注定能帶來消滅這種惡疾的方法。

但從另一方面講，免疫療法很難只靠自身完成這個(gè)里程碑。這個(gè)角度看，免疫療法不會(huì)消滅癌癥。許多專家相信，通過不同免疫療法的組合，輔以傳統(tǒng)的化療與放療，才能最終形成最有效的抗癌策略。

盡管早期的成功給“治愈癌癥”投去了希望，目前人們還是不知道，最為強(qiáng)大的免疫療法，是否能為所有癌癥患者帶來好的結(jié)果。目前我們只能越發(fā)清晰地看到，組合療法能變革癌癥的治療，尤其是那些已經(jīng)處于晚期的癌癥。它們會(huì)從下手迅速的殺手，變?yōu)榭煽氐穆约膊?，讓患者能多活上許多年，并改善他們的生活質(zhì)量。

藥明康德是全球領(lǐng)先的制藥、生物技術(shù)以及醫(yī)療器械研發(fā)開放式能力和技術(shù)平臺(tái)公司，幫助了許多免疫療法新銳走過了從藥物發(fā)現(xiàn)，到新藥生產(chǎn)，再到后續(xù)階段的道路。其中，藥明康德提供的交流平臺(tái)能幫助那些最具創(chuàng)新力的公司，以及它們背后最有創(chuàng)造力的人進(jìn)行思想的交流。

在藥明康德關(guān)于未來新藥發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的最新交流平臺(tái)上，全球領(lǐng)軍免疫療法專家討論了攻克多種類型癌癥的前景。這些專家包括MPM Capital的董事總經(jīng)理Christiana Bardon博士、Juno Therapeutics的首席執(zhí)行官Hans Bishop先生、Kineta的首席執(zhí)行官Shawn Iadonato博士、TCR2Therapeutics 的首席執(zhí)行官Garry Menzel博士、以及Advaxis Immunotherapies的首席執(zhí)行官Daniel O'Connor博士。他們的完整訪談可以在本文中找到。

腫瘤免疫療法的概念大約在一個(gè)世紀(jì)前就已經(jīng)有了。而它的挑戰(zhàn)在于，如何找到一種方法去對(duì)免疫系統(tǒng)進(jìn)行“重編程”，讓它對(duì)身體中致命的異?，F(xiàn)象產(chǎn)生興趣。

最近在基因組學(xué)上的進(jìn)展，以及生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，找到了免疫系統(tǒng)逃脫監(jiān)控的機(jī)制，并且讓人看到了使用免疫療法來對(duì)抗癌癥的期望。于是，對(duì)于腫瘤免疫療法的熱情達(dá)到了頂點(diǎn)，過去幾年的臨床數(shù)據(jù)和新藥批準(zhǔn)也層出不窮。樂觀背后，是對(duì)科學(xué)的自信。我們已經(jīng)了解了免疫系統(tǒng)如何運(yùn)作，這些洞見有望在未來10年里帶來重大突破。

單一的免疫療法有望取代傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)化療以及放療，這激勵(lì)了公共和私人投資者進(jìn)行大量投資，尋求在這個(gè)競(jìng)爭(zhēng)激烈的領(lǐng)域?qū)ふ业阶钣邢Ｍ〉贸晒Φ男滤庨_發(fā)者。

但不少專家也正在進(jìn)行對(duì)沖。他們預(yù)計(jì)通過免疫療法、化療和放療的組合，我們有望擊敗世界衛(wèi)生組織定義的第二殺手。它每年造成了1.2萬美元的經(jīng)濟(jì)損失。

毫無疑問，免疫療法不止是腫瘤治療的“下一個(gè)大事件”。無論是處于第一線的科學(xué)家，還是飽受疾病困擾的患者，在他們眼里，腫瘤免疫療法有望成為治愈所有人的最佳希望。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所認(rèn)為腫瘤免疫療法是變革性的技術(shù)，也是美國(guó)政府“癌癥登月計(jì)劃”的核心。

美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)認(rèn)為免疫療法是2016年和2017年的年度臨床進(jìn)展。超過130家生物技術(shù)公司，以及20家大型醫(yī)藥企業(yè)正在開發(fā)免疫療法藥物。根據(jù)Tufts藥物開發(fā)研究中心的數(shù)據(jù)，全球免疫療法新藥的總銷售額在3年內(nèi)預(yù)計(jì)能達(dá)到400萬美元。腫瘤免疫療法正在開始占據(jù)大量的公共和私人的癌癥研究基金。新藥獲批也吸引了公眾與媒體的熱切關(guān)注。

掌控免疫系統(tǒng)是為了消滅腫瘤，我們?cè)?011年朝這個(gè)目標(biāo)前進(jìn)了一大步。這一年，首個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑得到了批準(zhǔn)。在過去的五年里，5款免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批，治療8種癌癥。它們都是單克隆抗體，能夠讓T細(xì)胞識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞。

另一些免疫療法包括：

• 細(xì)胞療法：T細(xì)胞被激活，攻擊腫瘤；

• 小分子免疫調(diào)節(jié)劑：引出腫瘤的免疫原性，導(dǎo)致細(xì)胞死亡；

• 癌癥疫苗：在人體內(nèi)引入癌癥抗原，讓免疫系統(tǒng)產(chǎn)生反應(yīng)；

• 溶瘤病毒：感染并殺死癌細(xì)胞；

• 溶瘤細(xì)菌：帶有癌癥抗原的載體，能夠加強(qiáng)免疫系統(tǒng)攻擊癌癥

對(duì)于“治愈”癌癥的潛在前景并非過度樂觀。許多專家一致認(rèn)為，他們?cè)诿庖邫z查點(diǎn)抑制劑上驗(yàn)證了可行性。許多有效的療法隨著科學(xué)家們逐漸理解免疫系統(tǒng)和基因組的作用，而逐漸浮出水面。越來越多和疾病有關(guān)的的生物標(biāo)志物也將出爐。

癌癥領(lǐng)域頂尖投資人：免疫療法下一個(gè)五年會(huì)怎樣

“免疫療法已經(jīng)徹底改變了癌癥治療，也將會(huì)是抗癌的最佳新武器”，MPM Capital的董事總經(jīng)理Christiana Bardon博士說。許多免疫療法藥物抑制PD-1/PD-L1通路，這些蛋白防止了T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞。這些新藥在20%的患者內(nèi)有長(zhǎng)效的完全緩解率，這近乎“治愈”?！?strong>和化療藥物5%到10%的效果比起來，這是一個(gè)巨大的進(jìn)步”，Bardon博士說。

“但這還不夠，”Bardon博士說：“還有許多黑素瘤患者對(duì)這些PD-1抑制劑沒有響應(yīng)，我們需要找到原因。另外，并不是所有類型的癌癥都對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑有響應(yīng)。”

這些獲批的免疫檢查點(diǎn)抑制劑由傳統(tǒng)的大型醫(yī)藥公司開發(fā)，代表了第一代免疫療法。數(shù)百家小型生物技術(shù)公司正在追求不同的策略，大量新療法正在開發(fā)之中。這體現(xiàn)了免疫療法的令人興奮之處。

舉例來說，Juno Therapeutics正在使用CAR-T等細(xì)胞療法。這些療法改造T細(xì)胞，來摧毀癌細(xì)胞。“我們的研究一共有三個(gè)主攻方向，第一個(gè)是讓經(jīng)過改造的細(xì)胞在體內(nèi)的活性更持久。第二個(gè)是控制細(xì)胞擴(kuò)增，提高療法的耐受性。第三個(gè)方向是了解

哪些細(xì)胞類型最有效，并深入了解細(xì)胞信號(hào)通路，更好地武裝細(xì)胞，讓它們針對(duì)癌癥”，Juno的首席執(zhí)行官Hans Bishop先生說。

頂尖癌癥專家：獨(dú)門絕學(xué)造就精準(zhǔn)免疫療法 | 獨(dú)家

Advaxis Immunotherapies利用李斯特菌（Listeria monocytogenes，Lm）來刺激T細(xì)胞，針對(duì)癌癥。這家公司的首席執(zhí)行官Daniel O'Connor 博士表示“學(xué)到了很多，但是我們了解的還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。目前我們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到腫瘤微環(huán)境中存在兩個(gè)保護(hù)癌細(xì)胞的因素：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞，它們具有關(guān)閉T細(xì)胞應(yīng)答的能力?！?/span>

Kineta的方法是專注于先天免疫系統(tǒng)，這和利用T細(xì)胞的獲得性免疫系統(tǒng)有所不同。Kineta的首席執(zhí)行官Shawn Iadonato博士說，他的公司正致力于開發(fā)靶向RIG-1類受體（如RIG-1和MDA5）的小分子化合物。“我們的免疫療法特別之處在于它有獨(dú)特的分子機(jī)制，可以讓腫瘤從不易被免疫系統(tǒng)攻擊的‘冷腫瘤’轉(zhuǎn)變成‘熱腫瘤’，”Iadonato 博士說：“我們選擇的是小分子候選藥物，不僅藥物開發(fā)速度快，而且可以口服或系統(tǒng)給藥，改善了藥物依從性。”

TCR2 Therapeutics在開發(fā)不同的T細(xì)胞療法，針對(duì)的是實(shí)體腫瘤?！癟CR是一種重要的結(jié)構(gòu)，當(dāng)與腫瘤抗原結(jié)合時(shí)會(huì)觸發(fā)復(fù)雜的級(jí)聯(lián)信號(hào)，”TCR2 Therapeutics的首席執(zhí)行官Garry Menzel博士說：“為了利用TCR，我們期望將TCR亞基連接到能結(jié)合特異性腫瘤抗原的結(jié)構(gòu)域。該技術(shù)的關(guān)鍵是把構(gòu)建體整合為TCR的一部分，使得與腫瘤抗原結(jié)合后產(chǎn)生的任何信號(hào)都觸發(fā)整個(gè)激活級(jí)聯(lián)反應(yīng)?！?/span>

免疫療法的迅速開發(fā)引人注目，也進(jìn)一步帶來了這一領(lǐng)域的熱情。“過去五年，我們才搞清楚免疫系統(tǒng)在抗癌中發(fā)揮的作用?，F(xiàn)在有成千上萬的路徑將這個(gè)科學(xué)發(fā)現(xiàn)用在新型癌癥療法的開發(fā)上面?！盉ardon博士說。截至到2017年5月，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的ClinicalTrials.gov網(wǎng)站上，有近1300個(gè)癌癥免疫療法的臨床試驗(yàn)。3年前，一篇《Nature》的論文估計(jì)說在10年內(nèi)，60%的晚期癌癥患者將得到免疫療法的治療。

首先，免疫治療領(lǐng)域?qū)⒗^續(xù)由開創(chuàng)性、愿意冒險(xiǎn)的生物技術(shù)公司完成創(chuàng)新，大型制藥公司則從中選擇最好的創(chuàng)新成果組合成最有效的組合療法。

Bardon博士說：“事實(shí)上，小型企業(yè)更靈活，更積極地將創(chuàng)新帶入臨床。”

然而，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，Bardon博士認(rèn)為，擁有廣泛的資源和營(yíng)銷能力的大型制藥和生物技術(shù)公司將通過收購(gòu)小公司形成競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，成為領(lǐng)先的組合療法提供商。癌癥治療市場(chǎng)無限的潛力是大公司的驅(qū)動(dòng)力。例如，Bardon博士指出，以PD-1檢查點(diǎn)抑制劑為首的第一代的新型免疫療法被認(rèn)為具有200億美元的市場(chǎng)潛力。

投資者對(duì)癌癥免疫治療公司的狂熱讓人想起上個(gè)世紀(jì)之交人們對(duì)基因組學(xué)新公司的過分樂觀。后來，患者、投資者和研究界的許多人因過高的期望沒有兌現(xiàn)而感到失望。

這次的不同在于，自人類基因組完全測(cè)序20年來，我們對(duì)基因組學(xué)的理解取得了巨大科學(xué)進(jìn)步，同時(shí)藥物行業(yè)也具備了更好地管理預(yù)期的經(jīng)驗(yàn)。

細(xì)胞療法抗擊實(shí)體瘤的關(guān)鍵 | 獨(dú)家

TCR2公司的首席執(zhí)行官M(fèi)enzel博士說：“臨床數(shù)據(jù)清楚地表明，隨著免疫治療與手術(shù)、放療和化療的組合療法取得越來越多的成功，我們進(jìn)入了一個(gè)新的治療黃金時(shí)期?！?/span>

但他也指出：“免疫系統(tǒng)非常復(fù)雜，我們需要更深入了解免疫系統(tǒng)如何與腫瘤細(xì)胞相互作用，才能為患者提供最佳療法?！?/span>

Juno公司的首席執(zhí)行官Bishop先生同意說：“癌癥具有很好的適應(yīng)和逃避治療的能力，而且我們?cè)诶妹庖呦到y(tǒng)的潛力和適應(yīng)性抵抗癌癥的研究方面還處于相對(duì)早期?！?/span>

例如，盡管作為檢查點(diǎn)抑制劑之后最被看好的新免疫療法，CAR-T已經(jīng)在血液癌癥中顯示出“初步療效”，Bardon博士說：“但是我們?cè)趯?shí)體腫瘤中沒有還看到CAR-T的任何療效。”

免疫療法未來的另一主要決定因素是組合療法，它可以解決免疫基因組與癌癥之間的復(fù)雜關(guān)系，這種關(guān)系導(dǎo)致了癌癥類型與人群之間的差異性。

Advaxis公司的首席執(zhí)行官O'Connor博士看到了兩個(gè)趨勢(shì)?！笆紫?，鑒于免疫系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性和多層次，我們知道組合療法具有巨大的潛力，”他解釋說：“第二，更激動(dòng)人心的是，我們正在從提供一成不變的疾病治療手段，轉(zhuǎn)變?yōu)楦鶕?jù)腫瘤患者的特征提供個(gè)體化療法。”

科學(xué)突破是否可以治愈每個(gè)人仍然遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有解決，特別是對(duì)于晚期轉(zhuǎn)移性癌癥患者。然而，第一代免疫治療的經(jīng)驗(yàn)表明有可能解除癌癥殺手的武裝，并顯著改善患者的生活質(zhì)量。

腫瘤免疫療法的下一個(gè)前沿 | 獨(dú)家

正如Kineta公司的首席執(zhí)行官Iadonato博士指出的那樣，“免疫治療給了我們將癌癥轉(zhuǎn)變慢性疾病而不僅僅是試圖延長(zhǎng)生存期的承諾?！?/span>

Bardon博士與一些看到檢查點(diǎn)抑制劑強(qiáng)大功效的投資者進(jìn)行了交談，相信廣泛治愈癌癥的時(shí)代即將來臨。但她認(rèn)為，“還有工作等待完成。我不認(rèn)為在有生之年，我們會(huì)治愈每個(gè)人的癌癥和每種類型的癌癥。”

Bishop先生還指出：“我們對(duì)細(xì)胞療法的了解將在未來5年內(nèi)將呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)。五年后，我們會(huì)開始采用下一代細(xì)胞療法，它能擴(kuò)大治療患者人群，擴(kuò)大癌癥適應(yīng)癥，并且增加緩解的深度和持續(xù)時(shí)間?！?/span>

發(fā)現(xiàn)有效的新免疫療法的科學(xué)挑戰(zhàn)得到人們的大量關(guān)注，但是同樣重要的挑戰(zhàn)是如何將這些療法提供給病人。其中最重要的是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和市場(chǎng)定價(jià)，因?yàn)槊庖忒煼ㄡ槍?duì)特定的生物標(biāo)志物，而標(biāo)志物在癌癥之間以及患者之間都存在差異性。這就涉及到最新的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念，原來也稱為個(gè)體化醫(yī)學(xué)。

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)者面臨的挑戰(zhàn)是，免疫療法通常在涉及少數(shù)患者的1期和2期研究中顯示出顯著療效。這些早期試驗(yàn)主要用于評(píng)估安全性和初步有效性。用于確定試驗(yàn)藥物是否可以替代標(biāo)準(zhǔn)治療藥物的黃金標(biāo)準(zhǔn)是3期試驗(yàn)，這會(huì)涉及更多隨機(jī)接受藥物或安慰劑的患者。

此外，這些試驗(yàn)中的受試者大多是沒有其他治療選擇的晚期癌癥患者。他們知道這些新療法的希望，因此會(huì)拒絕進(jìn)入安慰劑對(duì)照試驗(yàn)組。他們想要接受試驗(yàn)藥物或標(biāo)準(zhǔn)藥物。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)面臨的這個(gè)挑戰(zhàn)已經(jīng)產(chǎn)生了呼吁，應(yīng)該將患者作為臨床試驗(yàn)的積極伙伴，而不是將其作為被動(dòng)研究對(duì)象。這也引起了人們對(duì)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中招收患者的傳統(tǒng)倫理審查產(chǎn)生嚴(yán)重質(zhì)疑。

政府、學(xué)術(shù)界和行業(yè)科學(xué)家們也推動(dòng)了這些靶向療法基于初步功效結(jié)果獲得盡早批準(zhǔn)，以避免昂貴的3期研究。FDA已經(jīng)對(duì)獲得突破性療法認(rèn)定的藥物進(jìn)行了加速審批，不需要經(jīng)過隨機(jī)研究。其他專家也建議藥物審批依靠大量病人都接受試驗(yàn)藥物的研究。

2016年一篇《Cancer Treatment Reviews》的評(píng)論文章得出結(jié)論：“在目前的個(gè)體化和靶向藥物時(shí)代，對(duì)于定制化檢測(cè)和治療的臨床驗(yàn)證，無論是早期還是晚期臨床試驗(yàn)，都需要系統(tǒng)評(píng)估和開發(fā)新的臨床設(shè)計(jì)策略。

Juno首席執(zhí)行官：細(xì)胞療法五年內(nèi)會(huì)有怎樣的發(fā)展 | 獨(dú)家

至于市場(chǎng)定價(jià)，行業(yè)專家都認(rèn)為這是一個(gè)不能忽視的問題。Juno公司的首席執(zhí)行官Bioshop先生說：“我們需要建立能夠可靠地大規(guī)模制造細(xì)胞藥物的生產(chǎn)能力，并開拓渠道，讓全球廣泛地區(qū)的人群都能獲得這種療法。”

Advaxis公司的首席執(zhí)行官O'Connor博士補(bǔ)充說：“我們對(duì)癌癥患者和家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)十分關(guān)注，我們相信行業(yè)需要仔細(xì)研究有效的平衡手段，既能使藥物開發(fā)費(fèi)用得到補(bǔ)償，同時(shí)也要資助新的候選藥物開發(fā)和上市?！?/span>

由于免疫治療預(yù)計(jì)的高昂成本，企業(yè)想要給患者帶來具有重大意義而不僅僅是改善療效的療法，將會(huì)面臨越來越大的壓力?！爸挥锌梢灾斡┌Y或?qū)┌Y轉(zhuǎn)變?yōu)槁约膊〉寞煼?，人們才愿意支付。所以從這個(gè)角度來看，新型的癌癥治療方法必須確保使患者真正獲益，并且使醫(yī)療體系可以看到它的價(jià)值”，Bardon博士如此建議。