建元二年(344)九月康帝病重時，庾冰、瘐翼兄弟打算以元帝司馬睿的小兒子司馬昱繼承帝位。但中書監(jiān)何充建議立康帝之子司馬聃?？档圩匀辉敢?。遂立司馬聃為皇太子。過了兩天，康帝死去。何充遂根據(jù)遺詔奉年僅2歲的司馬聃即位，為穆帝，由皇太后臨朝攝政。何充為錄尚書事。何充又舉薦褚太后之父褚裒作為皇帝參錄尚書，同掌朝政。褚裒為避嫌，拒不接受，請求外任，朝廷遂以褚裒為衛(wèi)將軍，徐兗二州刺史、鎮(zhèn)京口。太后請病中的庾冰入朝輔政。庾冰亦辭絕，不久病死。荊州刺史庾翼因兄庾冰死，乃留兒子庾爰之為建武將軍，戍守襄陽，自己還鎮(zhèn)夏口。朝廷下詔，讓庾翼復督江州。庾翼雖北伐受挫，仍不灰心。乃大規(guī)模地屯田積谷，修繕兵器，訓練士卒，以圖北伐后舉。
永和元年(345)正月，皇太后在太極殿白紗帷后，懷抱兩歲的小皇帝，舉行登基盛典，宣布改元。四月，朝廷以會稽王司馬昱為撫軍大將軍，錄尚書六條事，參與大政。
同年七月，庾翼未及再度北伐，便得病死去。朝臣們商量，諸庾連續(xù)幾代鎮(zhèn)守西藩，人心安定。應照庾翼的心愿，以其子庾爰之接替父任。但何充反對說： “荊楚之地，是國家的西部門戶。戶口百萬，地勢險要。關系國家安危。讓庾爰之這樣的白面少年去鎮(zhèn)守，令人擔憂?！彼嶙h： “唯有徐州刺史桓溫有文武才干，英略過人，可當重任。”
丹楊尹劉惔深知恒溫既有才干，又有野心。勸司馬昱說：“不但不可使桓溫占有險要形勝之地，還要時常抑制其權勢，方可保國家社稷安而不危?！眲袼抉R昱親自鎮(zhèn)守上流，讓他任軍司，遭司馬昱拒絕。他又請求自去鎮(zhèn)守武昌，司馬昱還是不同意。八月，朝廷終于以桓溫為安西將軍、持節(jié)、都督荊司雍益梁寧六州諸軍事、領護南蠻校尉、荊州刺史。居于東晉的長江上流重地，權重無比。
永和二年 (346) 正月，何充死去。二月，朝廷以司馬昱和蔡謨共同輔政。
桓溫娶明帝之女南康公主為妻，為東晉姻親。此人既有雄才，又有野心。他有意于收復失地，想借北伐建功立業(yè)，提高聲威，以便代晉稱帝。這時，占據(jù)蜀地的李氏成漢政權日趨衰亂。桓溫把握了戰(zhàn)機，欲一舉滅蜀。朝廷大臣們認為蜀道險遠，桓溫兵少而深入，難以取勝。劉惔卻說： “桓溫善于賭博。如果沒有把握，他是不會下大賭注的?？磥肀乜蓽缡?。但滅蜀之后，他就要專制朝廷了!”
桓溫于永和二年(346)十一月，帥益州刺史周撫、南郡太守司馬無忌等揮兵伐成漢。沿長江直上，留輜重于彭模(今四川彭山縣)。親帥步卒，僅帶三日糧，直指成都。成漢國主李勢戰(zhàn)敗投降。朝廷加封桓溫征西大將軍、開府儀同三司、臨賀郡公?；笢販缡?，名聲大振，朝廷忌憚。會稽王司馬昱遂用享有盛名的揚州刺史殷浩參執(zhí)朝政，以對抗桓溫。
此時，占有中原大部地區(qū)的石趙政權內(nèi)部發(fā)生劇變。永和五年(349)年底，石虎養(yǎng)孫、漢人冉閔殺死趙主石鑒，盡滅石氏，誅殺胡羯20余萬人。次年正月，冉閔自稱皇帝，建國號魏。遣使臨長江，告知東晉政府：“胡逆擾亂中原，現(xiàn)已盡力誅之。請派遣軍隊來，共同掃除胡逆?！睎|晉朝廷，因他稱帝而置之不理。鮮卑慕容氏自遼西洶洶而來，集中兵力進攻冉閔。東晉坐視不救。永和八年 (352) 冉魏被慕容儁所滅。
桓溫想乘此機會北伐，幾次上表，但朝廷恐其成功，擴大權威，無法控制，遂故意拖延，擱置不議。卻派徐兗二州刺史、外戚褚裒任征討大都督，率兵三萬北伐，進至彭城(今徐州市)。北方百姓急切盼望晉兵渡黃河，收復失地。但褚裒無將帥之才，一戰(zhàn)即敗，退屯廣陵。后又把北伐重任交給只會清談玄學，徒有虛名而無實戰(zhàn)經(jīng)驗的揚州刺史殷浩。殷浩于永和九年(353)十月自壽春率眾七萬北伐。用與自己矛盾重重的羌族酋長姚襄為前鋒。姚襄欲伏兵突襲殷浩。殷浩得知大怒，追姚襄至山桑 (今安徽蒙城縣北)。姚襄縱兵擊之。殷浩大敗，丟棄輜重，狼狽逃走。士卒死傷萬余。殷浩連年北伐，屢次失敗，損兵折將?；笢乩贸暗牟粷M，上表彈劾殷浩。朝廷不得已，將其免為庶人。從此，內(nèi)外大權就全部被桓溫掌握。朝廷再也無力阻止桓溫北伐了。
永和十年 (354)二月，桓溫統(tǒng)率步騎四萬，自江陵出發(fā)，進攻關中。在蘭田大敗秦兵，進至長安近郊的灞上。三輔郡縣紛紛來降。百姓帶著酒食前來慰勞，夾道迎接東晉官軍。有的老年人激動地流著眼淚道： “想不到今日能再見到官軍”。但桓溫北伐只是為了提高自己的聲威，并無破釜沉舟的決心。所帶軍糧又不足，本指望就地割麥為糧。不料苻健堅壁清野，晉軍乏食。六月，桓溫遂遷徙關中三千余戶百姓，率軍而歸。
永和十二年 (356)三月，羌族酋長姚襄入據(jù)許昌，然后進攻洛陽。桓溫再次從江陵北伐。八月，擊潰姚襄，收復洛陽。桓溫多次建議移都洛陽。但偏安江南一隅的東晉朝廷無志于北還，于是，只得作罷。
第二年 (357)正月，15歲的穆帝名義上開始親政，改元升平。八月，立故散騎侍郎何準之女何氏為皇后。但這時的穆帝，仍是未經(jīng)世事的少年，并不能主持國家大政。實權仍操在桓溫手中。
隨著年齡漸漸長大，穆帝開始懂事，然而，奢糜的宮廷生活，卻使得這個年輕皇帝身體虛弱，經(jīng)常鬧病。升平五年 (361年) 五月，19歲的穆帝再次得病，旋即死去。葬于永平陵，廟號孝宗。
