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2021年，阿爾茨海默病（AD）領域取得一些令人振奮的進展，“醫(yī)學界神經(jīng)病學頻道”特邀福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院陳曉春教授進行分享，內(nèi)容主要包括致病基因和相關機制、分類診斷、風險預測、治療進展4個方面，一起來了解一下吧~

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AD新致病基因被發(fā)現(xiàn)

全基因組關聯(lián)研究（GWAS）已經(jīng)確定了AD的許多風險位點，但這些位點如何導致AD風險尚不清楚。Emory大學醫(yī)學院的Allan Levey和Thomas Wingo教授認為：通過全蛋白組學關聯(lián)研究（PWAS）對腦蛋白質豐度進行定量分析，能夠為我們解釋AD相關基因對發(fā)病的影響提供更透徹的思路，并對進一步的機理和治療研究提供有希望的靶標。

研究人員對376名參與者死后的背外側前額葉皮質樣本開展液相色譜-質譜（LC-MS）聯(lián)用分析，共鑒定到8400種蛋白質并完成定量分析；進—步與已有的455200多個病例和對照組的基因芯片數(shù)據(jù)和測序數(shù)據(jù)進行比對，發(fā)現(xiàn)11個候選基因。Thomas Wingo的團隊最終選擇了1個已知與AD相關的基因和8個新發(fā)現(xiàn)的風險基因，在150個人腦蛋白質組中進行了驗證。這些風險基因，似乎以獨立于AD相關的載脂蛋白E亞型APOEε4相關的方式參與AD的發(fā)病機制。

表1：AD GWAS分析確定的11個與AD相關的重要基因

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科學家揭示AD Tau蛋白4種亞型

從5項獨立多中心研究的1612名個體中收集了長期數(shù)據(jù)，共確定了1143名認知功能正常或者在各個階段患上AD的人，使用SuStaln（亞型和分期推斷）的算法，將來自1143個人的tau-PET圖像數(shù)據(jù)進行了分類并進行交叉驗證。研究人員發(fā)現(xiàn)4種最具代表性的tau蛋白亞型，這4種型組在所有阿爾茨海默病患者中的占比在18%到30%之間不等，沒有哪一個占主導地位。

圖1：4種亞型的特征

圖2：4種亞型出現(xiàn)的概率

此外，4種亞型有不同的臨床特征及發(fā)病年齡，也意味著，不同亞型患者可能對不同治療方法有不同反應。

3
大數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)AD的單細胞核染色質可及性和轉錄組特征分析

該研究揭示出AD晚期密切相關的順式調控因子、轉錄因子、高遺風險位點，為后續(xù)AD病理研究提供了更多方向，也有希望從中發(fā)現(xiàn)新的治療靶點。

圖3：詳細信息

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IWG診斷標準更新

2018年，美國國立衰老研究所（NIA）和AD協(xié)會（AA）提出了純粹依賴生物標志物的AD生物學定義，但其在日常臨床實踐中的使用引起了爭論和挑戰(zhàn)。基于此，國際工作組（IWG）提出目前生物標志物在AD診斷中尚存在局限性，同時提出更具體的在臨床環(huán)境中何時使用生物標志物診斷AD的建議。

IWG認為，AD診斷應結合生物標志物和臨床表型。同時，對于沒有認知損害但生物標志物陽性的患者，應基于不同的生物標志物進行風險分層（表2）。

表2：根據(jù)生物標志物結果對無癥狀人群的風險分層

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抗Aβ抗體獲得FDA突破性療法認定

2021年6月7日，F(xiàn)DA通過加速審批途徑批準Aducanumab用于AD患者治療。同年7月8日，F(xiàn)DA更新了Aducanumab的說明書，將藥物適用者限定為AD源性輕度認知功能障礙（MCI）以及輕度AD患者。

此前，EMERGEⅢ期研究達到了其主要終點，有顯著的臨床效果。ENGAGEⅢ期研究中一部分患者接受了高劑量后的結果支持了EMERGE的發(fā)現(xiàn)。2020年8月7日，美國FDA宣布Aducanumab生物制劑許可申請（BLA）獲得優(yōu)先審查。

此外，Lecanemab、Donanemab、Gantenerumab等抗Aβ抗體獲得FDA突破性療法認定，已進入Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗。

其中，衛(wèi)材和渤健聯(lián)合開發(fā)的Lecanemab是一種人源化的抗Aβ原纖維單克隆lgG1抗體，通過小膠質細胞從腦實質清除有毒的Aβ。Ⅱ期臨床研究結果顯示，在12個月時，10mg/kg每兩周一次治療，患者AD綜合評分（ADCOMS）顯示有64%的患者達到臨床顯著有效（比安慰劑至少好25%）。且Core研究結束后，Lecanemab治療后的淀粉樣蛋白減少在平均約兩年的停藥期間保持不變（圖4）。

圖4：詳細信息

6
蛋白質結構解析促進AD新型膽堿酯酶藥物的研發(fā)

研究人員描述了設計M1-毒覃堿乙酰膽堿受體激動劑HTL9936的過程，通過采取逐步轉化的方法，從原子結構、基于細胞/組織的檢測、臨床前物種的評估、臨床安全測試，最后在人類的記憶中心建立活性，來緩解認知障礙，這是一個治療AD記憶喪失的潛在藥物。

與許多其他非選擇性調節(jié)劑相比，M1選擇性臨床候選藥物HTL9936大大減少了副作用的發(fā)生概率：在對狗進行的4天重復劑量耐受性評估中，只有一次類似癲癇發(fā)作，但此時血漿中的藥物暴露量明顯高于認知改善所需的劑量。此外，血壓與htl9936之間也存在劑量依賴關系。

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科學家揭示miR-132是AD的潛在治療靶點

研究證實miR-132在神經(jīng)系統(tǒng)中充當信號傳感器，有助于記憶形成。AD會導致miR-132缺乏，并最終損害成年海馬神經(jīng)發(fā)生，而功能挽救實驗發(fā)現(xiàn)，提高miR-132水平能夠顯著改善AD模擬小鼠的記憶力，為AD治療提供了新視角。

8
科學家揭示新的AD概率模型將AD分為3種類型

該研究依據(jù)家族性AD基因、APOE基因型將AD劃分為3類。

圖5：AD概率模型

此外，3類AD的由于其基因型不同，發(fā)病年齡有所差異。

表3：AD類型與發(fā)病年齡

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血漿p-tau蛋白和其他指標結合可準確預測SCD和MCI向AD轉變

兩個獨立多中心的隊列研究，首先圍繞瑞典的BioFINDER開展研究，隨后在ADNI進行驗證，建立AD預測模型（主要終點為4年內(nèi)進展為AD，次要終點為2年和6年內(nèi)進展為AD），進行數(shù)據(jù)驅動的模型選擇，篩選的變量包括關鍵人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)、APOE e4等位基因的數(shù)量、來自四個認知域的簡易測試、磁共振成像（MRI）測量和血漿生物標志物，同時，通過在程序中逐一去除變量來檢驗模型的性能。

研究發(fā)現(xiàn)，將血漿中磷酸化的tau蛋白水平、認知測試與APOE基因型組合起來，構建簡單的算法，可實現(xiàn)無創(chuàng)、準確地預測AD，準確性超過90%。

而使用腦脊液P-tau、AB42/AB40和神經(jīng)絲輕鏈代替血漿生物標志物并不能顯著提高準確性。

10
星形膠質細胞IL-3可編程小膠質細胞并限制阿爾茨海默病的疾病進展

人類AD患者的病理變化和疾病嚴重程度與IL-3信號通路密切相關，并誘導小膠質細胞表達IL-3Rα，星形膠質細胞IL-3或小膠質細胞IL-3Ra缺失加劇Aβ沉積和認知能力下降，回補IL-3減輕Aβ沉積和認知能力下降，這可能為AD患者提供新的治療機會。

總結

專家簡介

陳曉春教授

福建醫(yī)科大學黨委書記

福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科教授、主任醫(yī)師、博士生導師

教育部新醫(yī)科建設工作組成員

福建省科學技術協(xié)會副主席、福建省醫(yī)師協(xié)會會長

中國醫(yī)師協(xié)會常務理事、神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會副會長

中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會癡呆與認知障礙學組組長

國家衛(wèi)健委有突出貢獻中青年專家

國家新世紀百千萬人才工程國家級人選，全國優(yōu)秀科技工作者

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1AD新致病基因被發(fā)現(xiàn)

2科學家揭示AD Tau蛋白4種亞型

3大數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)AD的單細胞核染色質可及性和轉錄組特征分析

4IWG診斷標準更新

5抗Aβ抗體獲得FDA突破性療法認定

6蛋白質結構解析促進AD新型膽堿酯酶藥物的研發(fā)

7科學家揭示miR-132是AD的潛在治療靶點

8科學家揭示新的AD概率模型將AD分為3種類型

9血漿p-tau蛋白和其他指標結合可準確預測SCD和MCI向AD轉變

10星形膠質細胞IL-3可編程小膠質細胞并限制阿爾茨海默病的疾病進展